Super High-Flux - dializa wysokoobjętościowa w ostrej niewydolności nerek wywołanej sepsą

TŁO I UZASADNIENIE

Połączenie ostrej niewydolności nerek (ARF) i sepsy wiąże się z bardzo wysoką chorobowością i śmiertelnością (1). W związku z tym istnieje wiele prób opracowania lepszych metod leczenia tego schorzenia.

Wiele badań klinicznych i biologii molekularnej sugeruje, że wstrząs septyczny występuje z powodu niekontrolowanej odpowiedzi układu odpornościowego na infekcję (2-13). Ta odpowiedź obejmuje wytwarzanie kilku substancji (tzw. „mediatorów humoralnych”), które dostają się do krwioobiegu i w różnych momentach przebiegu choroby pacjenta powodują albo ciężki stan zapalny, albo głęboką depresję zdolności układu odpornościowego do zabijania. drobnoustroje.

Zdecydowana większość tych substancji (cytokiny, anafilatoksyny dopełniacza, czynnik aktywujący płytki krwi, leukotrieny, chemokiny), które odpowiadają za ten stan „zatrucia krwi”, jest rozpuszczalna w wodzie i ma małą lub średnią masę cząsteczkową (do 40 kilodaltonów). Te właściwości sprawiają, że są one potencjalnie usuwane przez sztuczne membrany podobne do tych stosowanych podczas ciągłej hemofiltracji (rodzaj sztucznej podpory nerki stosowanej w intensywnej terapii).

Niewykluczone, że przy zastosowaniu innej, bardziej porowatej membrany usuwanie takich cytokin byłoby znacznie skuteczniejsze, a zatem korzyści kliniczne z oczyszczania krwi byłyby większe.

Membrana tego rodzaju jest już dostępna. Jest to modyfikacja (umiarkowane zwiększenie wielkości porów) standardowego materiału zwanego poliamidem, który został już użyty u milionów ludzi do dializy i hemofiltracji.

Ta membrana poliamidowa o większych porach była obecnie stosowana we wstępnych badaniach na ludziach (14) i stwierdzono, że jest zdolna do obniżania poziomu we krwi cytokiny markerowej (interleukiny-6, masa cząsteczkowa: 26,2 kD).

W przeprowadzonych przez nas badaniach laboratoryjnych ta nowa membrana poliamidowa osiąga najwyższe odnotowane w literaturze klirensy cytokin i beta2-mikroglobuliny – jako kolejny marker usuwania cząsteczek środkowych – i wiąże się z znikomą utratą albumin (15).

Jednak ostatnie badania przeprowadzone przez nas i inne osoby przyniosły następujące ustalenia:

1. Standardowe membrany mają jedynie ograniczoną skuteczność w filtrowaniu tych „humoralnych mediatorów” (16)
2. O ile nie stosuje się dużej wymiany osocze-woda (100 ml/min), wpływ oczyszczania krwi na poziomy tych mediatorów we krwi jest minimalny (17-20)
3. Hemofiltracja wysokoobjętościowa przy użyciu standardowych membran powoduje poprawę stanu krążenia na tyle, że można zmniejszyć wlew leków podtrzymujących ciśnienie krwi (noradrenaliny) (20).
4. Nawet przy hemofiltracji o dużej objętości usuwanie „mediatorów humoralnych”, takich jak cytokiny, ma nadal ograniczoną skuteczność (20).

Niewykluczone, że przy zastosowaniu innej, bardziej porowatej membrany usuwanie takich cytokin byłoby znacznie skuteczniejsze, a zatem korzyści kliniczne z oczyszczania krwi byłyby większe.

Membrana tego rodzaju jest już dostępna. Jest to modyfikacja (umiarkowane zwiększenie wielkości porów) standardowego materiału zwanego poliamidem, który został już użyty u milionów ludzi do dializy i hemofiltracji.

Dlatego proponujemy zbadanie wpływu połączenia hemodializy i tej nowej membrany poliamidowej z większymi porami w leczeniu pacjentów z posocznicą i ostrą niewydolnością nerek. Chcielibyśmy porównać efekt tej nowej terapii z efektem hemodializy ze standardową membraną.

Warunki porównania (miary wyniku) będą następujące:

A). Wpływ każdej terapii na stężenie kilku cytokin we krwi (TNF-alfa, IL-1 beta, Il-6, IL-8 i IL-10).

B). Wpływ poszczególnych terapii na stężenie we krwi beta2-mikroglobuliny jako kolejnego markera usuwania cząsteczek środkowych.

C). Wpływ każdej terapii na ciśnienie krwi i potrzebę podawania wlewu noradrenaliny

oraz do oceny bezpieczeństwa

D). Wpływ poszczególnych terapii na stężenie albumin i elektrolitów we krwi

Gdyby okazało się, że ta nowa membrana ma duży wpływ na stężenie cytokin we krwi i ciśnienie krwi pacjentów, wówczas uzasadnione byłyby dalsze badania w celu oceny jej skutków klinicznych (czas na OIOM-ie, czas w szpitalu, czas na respiratorze, czas trwania niewydolności narządu itp.) w dalszej próbie.

CEL STUDIÓW

Celem badania jest porównanie wpływu hemodializy połączonej z membraną o większych porach z hemodializą z membraną standardową na

1. stężenie w surowicy kilku cytokin (ocena skuteczności)
2. stężenie w surowicy i wskaźniki klirensu beta2-mikroglobuliny (ocena skuteczności)
3. ciśnienie krwi i zapotrzebowanie na noradrenalinę (ocena skuteczności)

4. stężenie albumin i elektrolitów w surowicy (ocena bezpieczeństwa)

   HIPOTEZA ZEROWA

   Zastosowanie hemodializy w połączeniu z membraną o większych porach nie ma wpływu na poziom cytokin lub beta2-mikroglobuliny w surowicy, ciśnienie krwi i zapotrzebowanie na noradrenalinę w porównaniu z hemodializą ze standardową membraną.

   PROJEKT BADANIA

   Niniejsze badanie jest badaniem równoważnym fazie I/II. Jest to pilotażowe, randomizowane, krzyżowe, kontrolowane badanie. Kwalifikujący się pacjenci otrzymają oba rodzaje leczenia. Jednak kolejność leczenia (najpierw zabieg A, potem B lub odwrotnie) zostanie przydzielona w sposób losowy (liczby losowe wygenerowane komputerowo).

   Po zakończeniu pierwszego leczenia pacjenci zostaną przeniesieni do leczenia alternatywnego.

   Zabiegi będą polegały na:

   A) hemodializa z nową membraną poliamidową (P2SH) przez 4 godziny lub B) hemodializa ze standardową membraną poliamidową

   Krew zostanie pobrana (pomiar cytokin w surowicy i beta2-mikroglobuliny) na początku każdego zabiegu i po 4 godzinach każdego zabiegu. Zostanie również pobrany dializat do pomiaru cytokin i beta2-mikroglobuliny w celu obliczenia klirensu cytokin i beta2-mikroglobuliny.

   Zmiany ciśnienia krwi i dawki noradrenaliny będą rejestrowane co godzinę, tak jak to jest rutynowe na oddziale intensywnej terapii. W przeciwnym razie leczenie pacjenta będzie kontynuowane zgodnie z potrzebami klinicznymi i standardową opieką na OIOM-ie.

   Należy zauważyć, że pacjenci biorący udział w badaniu normalnie i tak otrzymywaliby standardową hemofiltrację ze względu na niewydolność nerek, z całym ryzykiem i korzyściami związanymi z procedurą (wprowadzenie cewnika o podwójnym świetle, krążenie pozaustrojowe, antykoagulacja).

   W ramach badania otrzymają jednak również zwiększoną intensywność leczenia, 4 godziny ekspozycji na zmodyfikowaną membranę oraz dodatkowe pobranie krwi (jedna łyżka).

   Możliwe, że efekt pierwszej terapii przejdzie na drugą. Aby kontrolować ten efekt krzyżowania, zostanie przeprowadzone porównanie statystyczne zgodnie z kolejnością leczenia, jak również rodzajem leczenia, jak ostatnio opublikowano. (23)

   BADANA POPULACJA

   Do badania kwalifikują się wszyscy pacjenci, którzy spełniają konsensusowe kryteria sepsy (21) i niedawno zaproponowane kryteria ciężkiej ARF (1).

   SZCZEGÓLNE WYŁĄCZENIA

   • Pacjenci w wieku poniżej 18 lat.
   • Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
   • Pacjenci ze znaną alergią na poliamid
   • Pacjenci spodziewali się śmierci w ciągu 24 godzin
   • Pacjenci, u których istnieją ograniczenia co do intensywności terapii

   ZAPISY

   Po ustaleniu, czy pacjent kwalifikuje się do zabiegu, wymagana będzie świadoma zgoda najbliższego krewnego. W przypadku uzyskania świadomej zgody pacjent zostanie włączony do badania. Pielęgniarka badawcza OIOM będzie odpowiedzialna za rejestrację i późniejsze gromadzenie danych.

   PROTOKÓŁ BADANIA

   Po włączeniu i randomizacji pacjent zostanie przydzielony do leczenia A lub B.

   Zostanie utworzony obwód pozaustrojowy do dializy za pomocą aparatu Fresenius 2008.

   Jedyną różnicą będzie to, że jeden zastosowany filtr będzie filtrem poliamidowym o większych porach. Drugim zastosowanym filtrem będzie standardowy filtr poliamidowy.

   Każdy zabieg będzie stosowany przez 4 godziny. Po każdym zabiegu obwód pozaustrojowy zostanie przepłukany roztworem Hartmanna, a membrana zmieniona na materiał alternatywny (cross over).

   W przypadku każdego zabiegu zastosowanie będą miały następujące ustawienia techniczne:

   1. Przepływ krwi przy 200 ml/min
   2. Przepływ dializatu przy 300 ml/min
   3. Antykoagulacja filtra za pomocą heparyny z filtrem wstępnym, jeśli to konieczne (np. 1000 j.m./godz.)
   4. Dializat buforowany wodorowęglanami

   Po zakończeniu 2 okresów 4-godzinnej hemodializy pacjenci powrócą do standardowej terapii (hemofiltracja membraną AN 69 przy 2 l/h wymiany wody w osoczu) i będą kontynuować normalne leczenie.

   Randomizacja i ukrywanie

   Randomizacja będzie oparta na losowych liczbach generowanych przez komputer. Przydział do leczenia A lub B jako pierwszego leczenia zostanie umieszczony w nieprzejrzystej kopercie przez niezależną osobę.

   Po uzyskaniu zgody koperta zostanie otwarta i rozpocznie się leczenie. Filtry zostaną zaślepione i oba będą miały identyczny wygląd, przedstawiając odpowiednio tylko „Filtr A” lub „Filtr B” na etykiecie przyklejonej do każdego filtra.

   Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta monitorowanie filtra pod kątem krzepnięcia błony wymaga stałej wizualizacji filtra.

   OCZEKIWANA WIELKOŚĆ RÓŻNICY W LECZENIU

   To badanie ma na celu wykrycie 30% spadku poziomu IL-6. Na podstawie poprzedniego bardzo podobnego badania (19) zakładamy również odchylenie standardowe równe wielkości badanego efektu. Używając nieparametrycznych statystyk porównawczych w parach (test znaków rangowanych Wilcoxona), próbka 10 pacjentów dawałaby > 80% mocy wykrywania 30% różnicy przy alfa 0,05 (22).

   WYNIKI KLINICZNE I ANALIZA DANYCH

   Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. Analiza wtórna zostanie przeprowadzona zgodnie z analizą protokołu. Podstawową miarą wyniku tego badania jest klirens i zmiana poziomów IL-6. Drugorzędnym wynikiem jest klirens i zmiana poziomów innych cytokin i beta2-mikroglobuliny.

   Innym drugorzędnym rezultatem jest zmiana dawki noradrenaliny wymaganej do utrzymania średniego ciśnienia krwi w punkcie wyjściowym (zwykle 70 mmHg)

   Grupy leczone będą analizowane pod kątem różnic w poziomach IL-6 po 4 godzinach leczenia.

   Na podstawie obserwacji klinicznych oczekuje się, że zostaną naruszone kryteria rozkładu normalnego. Dlatego porównanie zostanie przeprowadzone przy użyciu testu nieparametrycznego (test znaków rangowanych Wilcoxona). Istotność statystyczna zostanie ustalona na p<0,05.

   Grupy zostaną również przetestowane pod kątem różnic w drugorzędowych zmiennych wynikowych. Takie drugorzędne zmienne wynikowe to:

   1. Bezwzględna zmiana we wszystkich poziomach cytokin w surowicy dla każdej cytokiny i dla beta2-mikroglobuliny
   2. Procentowa zmiana dawki noradrenaliny
   3. Zmiana ciśnienia krwi od wartości sprzed leczenia do wartości po 4 godzinach leczenia
   4. Procentowa zmiana poziomów cytokin w surowicy dla każdej cytokiny

   Wykorzystując główną zmienną wyniku, to badanie ma 80% moc wykrywania 30% różnicy przy alfa <0,05.

   Na podstawie obserwacji klinicznych oczekuje się, że rekrutacja 10 pacjentów potrwa 3 miesiące.

   Gromadzenie danych

   Gromadzenie danych będzie prowadzone przez Oddział Intensywnej Terapii. pielęgniarka naukowa i pracownicy naukowi.

   Otrzymane zostaną następujące zmienne:

   Imię i nazwisko, płeć, wiek i numer dokumentacji medycznej

   Data przyjęcia na OIT

   Diagnoza wstępna

   Skala ciężkości choroby SAPS II przy przyjęciu

   Czas wystąpienia wstrząsu septycznego

   Czas wystąpienia ARF

   Czas rozpoczęcia hemofiltracji

   Wskaźniki hemodynamiczne, temperatury i wskaźniki biochemiczne na początku badania i po 4 godzinach

   Stosowanie leków inotropowych i dawkowanie

   Stosowanie leków wazopresyjnych i dawki

   Godzinowe wydalanie moczu (jeśli występuje)

   Czas rozpoczęcia wentylacji mechanicznej

   Bilans płynów podczas każdych 4 godzin leczenia

   Albumina i elektrolity na początku badania i po 4 godzinach

   LEKI TOWARZYSZĄCE

   Leki towarzyszące będą podawane zgodnie ze standardową intensywną terapią

   NIEPOŻĄDANE ZDARZENIA

   Jeśli wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane, które mogą być związane z urządzeniem próbnym, leczenie zostanie przerwane. Zdarzenie zostanie niezwłocznie zgłoszone do Komisji Etyki zgodnie z protokołem zakładowym.

   NARUSZENIA PROTOKOŁU

   Wszystkie naruszenia protokołu będą rejestrowane. Następnie zostanie podjęta decyzja, czy charakter takich naruszeń był taki, że pacjent powinien zostać wykluczony z pierwotnej analizy danych.

   WYCOFANIE

   Lekarz prowadzący leczenie będzie miał prawo wycofać pacjenta z badania, jeśli uzna, że ​​dalsze uczestnictwo zagraża zdrowiu pacjenta.

   Pacjenci, którzy wymagają powrotu do sali operacyjnej w okresie badania z powodu nagłego zabiegu chirurgicznego, zostaną wycofani z badania.

   ZGODA NA ZAPIS NA PRÓBĘ

   U wszystkich pacjentów konieczne może być zapytanie o zgodę najbliższej rodziny. Wszyscy ci pacjenci są wentylowani mechanicznie i zbyt chorzy, aby wyrazić świadomą zgodę

   ZAGADNIENIA ETYCZNE

   Poliamid, z którego wykonano badaną membranę, jest bardzo bezpieczny i został zastosowany u milionów pacjentów. Jego modyfikacja dotyczy wyłącznie wielkości porów, a nie składu. Wpływ wielkości porów na utratę białka wydaje się minimalny dla białek o masie cząsteczkowej > 60 kD, takich jak albumina. Dokładne testy in vitro to potwierdzają.

   Wstępne dane fazy I również potwierdzają takie bezpieczeństwo. Uważamy, że potencjalna korzyść z tej interwencji jest teoretycznie istotna.

   Biorąc pod uwagę równowagę korzyści i ryzyka, uważamy za etyczne kontynuowanie i uzyskanie świadomej zgody.

   Bibliografia

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Ostra niewydolność nerek: czas na konsensus. Intensywna Terapia Med 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Racjonalne uzasadnienie pozaustrojowych terapii oczyszczania krwi w sepsie Aktualna opinia w Intensywnej Terapii 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. Wstrząs septyczny: rozwikłanie mechanizmu molekularnego. Przeszczep tarczy nefrolu 1995; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. Wstrząs septyczny: patogeneza. Lancet 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. Dysregulacja produkcji cytokin in vitro przez monocyty podczas sepsy. J Clin Invest 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. Mechanizm desensytyzacji endotoksyn: udział interleukiny-10 i transformującego czynnika wzrostu. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. Zdolność zapalna netto ludzkiego osocza wstrząsu septycznego oceniana za pomocą testu komórek docelowych opartych na monocytach: identyfikacja interleukiny-10 jako głównego funkcjonalnego dezaktywatora ludzkich monocytów. J Exp Med 1996 Lipiec 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. Porównanie funkcji monocytów po reorientacji wywołanej przez LPS lub IL-10: znaczenie w klinicznym porażeniu immunologicznym. Patobiologia 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsa: nowa hipoteza patogenezy procesu chorobowego. Klatka piersiowa 1997;112:235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. Zmniejszona odpowiedź na antygeny przypominające jest związana z pozbawieniem ekspresji receptora kostymulującego u pacjentów z sepsą w stanie krytycznym. J Lab Clin Med 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. Posocznica po poważnej operacji trzewnej jest związana z trwałymi i opornymi na interferon gamma defektami produkcji cytokin monocytów. Chirurgia 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. Interleukina-1 (IL-1), antagonista receptora IL-1 i wytwarzanie TNF w pełnej krwi. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. Czynnik martwicy nowotworu i produkcja interleukiny-10 u pacjentów z posocznicą oraz regulacyjne działanie osocza. Eur J Chirurgia 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgeras, Buder W, Lehman C i in. Hemofiltracja membranowa o wysokim odcięciu u pacjentów z sepsą i niewydolnością wielonarządową. Raport wstępny. Oczyszczanie krwi 2000; 18:73 (streszczenie)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: Nowa technika usuwania cytokin. Intensywna Terapia Med 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ i in. (1999) Usuwanie cytokin podczas ciągłej hemofiltracji u pacjentów z sepsą. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. Terapia dyfuzyjna vs konwekcyjna: wpływ na mediatory stanu zapalnego u pacjenta z ciężkim zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Crit Care Med 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. Opal SM. Systemy hemofiltracyjno-absorpcyjne w leczeniu eksperymentalnej sepsy: czy możliwe jest usunięcie „złych humorów” odpowiedzialnych za wstrząs septyczny? Crit Care Med 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Hemofiltracja o dużej objętości. Aktualna opinia w zakresie intensywnej opieki 2000; 6: 442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. Hemofiltracja o dużej objętości w ludzkim wstrząsie septycznym. Intensywna Terapia Med 2001; 27: 978-986
   21. Komitet Konsensusu ACCP/SCCM: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definicje sepsy i niewydolności narządowej oraz wytyczne stosowania innowacyjnych terapii w sepsie. Skrzynia 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, Wielkość próbki do badań klinicznych i biologicznych. Aust NZ J Med 1989; 19: 64-67
   23. Ronco, C; Brendolan, A; Lonnemann, G; Bellomo, R; Piccinni, P; Cyfrowy, A; Dan, M; Żelazo, M; LaGreca, G; Inguaggiato, P; Maggiore, U; DeNitti, C Wratten, M; Ricci, Z & Tetta, ok. (2002) Apiolt badanie sprzężonej filtracji z adsorpcją we wstrząsie septycznym. Medycyna intensywnej terapii, czerwiec 2002, tom 30, nr 6, s.p. 1250-1256