Super High-Flux - Højvolumendialyse ved sepsis-induceret akut nyresvigt

BAGGRUND OG RATIONALE

Kombinationen af ​​akut nyresvigt (ARF) og sepsis er forbundet med en meget høj morbiditet og mortalitet (1). Derfor er der mange forsøg på at udvikle bedre behandlinger for denne tilstand.

Meget klinisk og molekylærbiologisk forskning tyder på, at septisk shock opstår på grund af det ukontrollerede immunsystems respons på infektion (2-13). Denne reaktion involverer produktionen af ​​flere stoffer (såkaldte "humorale mediatorer"), som kommer ind i blodbanen og på forskellige tidspunkter i patientens sygdomsforløb forårsager enten alvorlig betændelse eller dyb nedsættelse af immunsystemets evne til at dræbe. mikrober.

Langt de fleste af disse stoffer (cytokiner, komplementanafylatoksiner, blodpladeaktiverende faktor, leukotriener, kemokiner), som er ansvarlige for denne tilstand af "blodforgiftning", er vandopløselige og har en lille til middel molekylvægt (op til 40 kilodalton). Disse egenskaber gør dem potentielt fjernet af kunstige membraner svarende til dem, der bruges under kontinuerlig hæmofiltration (den type kunstig nyrestøtte, der bruges i intensivbehandling).

Det er muligt, at ved anvendelse af en anden og mere porøs membran ville fjernelsen af ​​sådanne cytokiner være meget mere effektiv, og de kliniske fordele ved blodoprensning ville derfor være større.

En membran af denne art er nu tilgængelig. Det er en modifikation (moderat stigning i porestørrelse) af standardmateriale kaldet polyamid, som allerede er blevet brugt i millioner af mennesker til dialyse og hæmofiltrering.

Denne polyamidmembran med større porer er nu blevet brugt i indledende undersøgelser hos mennesker (14) og har vist sig at være i stand til at sænke blodniveauerne af et markørcytokin (interleukin-6, molekylvægt: 26,2 kD).

I laboratorieundersøgelser udført af os selv opnår denne nye polyamidmembran det højeste rapporterede cytokin og beta2-mikroglobulin - som en anden markør for fjernelse af mellemmolekyler - clearances i litteraturen og er forbundet med et ubetydeligt tab af albumin (15).

Nylige undersøgelser foretaget af os selv og andre har dog gjort følgende resultater:

1. Standardmembraner har kun begrænset effektivitet til at filtrere disse "humorale mediatorer" (16)
2. Medmindre der anvendes højvolumen plasma-vand-udskiftning (100 ml/min), er effekten af ​​blodrensning på blodniveauerne af disse mediatorer minimal (17-20)
3. Højvolumen hæmofiltration med standardmembraner resulterer i en forbedring af cirkulationens tilstand, således at infusionen af ​​lægemidler, der bruges til at understøtte blodtrykket (noradrenalin), kan reduceres (20).
4. Selv med højvolumen hæmofiltration er fjernelse af "humorale mediatorer" såsom cytokiner stadig af begrænset effektivitet (20)

Det er muligt, at ved anvendelse af en anden og mere porøs membran ville fjernelsen af ​​sådanne cytokiner være meget mere effektiv, og de kliniske fordele ved blodoprensning ville derfor være større.

En membran af denne art er nu tilgængelig. Det er en modifikation (moderat stigning i porestørrelse) af standardmateriale kaldet polyamid, som allerede er blevet brugt i millioner af mennesker til dialyse og hæmofiltrering.

Vi foreslår derfor at undersøge effekten af ​​at kombinere hæmodialyse og denne nye polyamidmembran med større porer i behandlingen af ​​patienter med sepsis og akut nyresvigt. Vi ønsker at sammenligne effekten af ​​denne nye terapi med virkningen af ​​hæmodialyse med en standardmembran.

Vilkårene for sammenligning (resultatmål) vil være:

EN). Virkningen af ​​hver terapi på blodkoncentrationen af ​​flere cytokiner (TNF-alfa, IL-1 beta, Il-6, IL-8 og IL-10).

B). Virkningen af ​​hver behandling på blodkoncentrationen af ​​beta2-mikroglobulin som en anden markør for fjernelse af mellemmolekyler.

C). Effekten af ​​hver behandling på blodtrykket og behovet for noradrenalininfusion

og til sikkerhedsvurdering

D). Virkningen af ​​hver terapi på blodkoncentrationen af ​​albumin og elektrolytter

Hvis denne nye membran viste sig at have en væsentlig effekt på blodkoncentrationen af ​​cytokiner og på patienternes blodtryk, ville yderligere undersøgelser være berettigede for at vurdere dens kliniske virkninger (tid på intensivafdeling, tid på hospital, tid i respirator, varighed af organsvigt osv.) i yderligere forsøg.

STUDIEMÅL

Formålet med undersøgelsen er at sammenligne effekten af ​​hæmodialyse kombineret med en større poremembran med virkningen af ​​hæmodialyse med en standardmembran på

1. serumkoncentrationen af ​​flere cytokiner (effektivitetsvurdering)
2. serumkoncentrationen og clearance-hastigheden af ​​beta2-mikroglobulin (vurdering af effektivitet)
3. krav til blodtryk og noradrenalin (vurdering af effektivitet)

4. serumkoncentrationen af ​​albumin og elektrolytter (sikkerhedsvurdering)

   NULHYPOTESEN

   Brugen af ​​hæmodialyse kombineret med en større poremembran har ingen effekt på serumcytokin- eller beta2-mikroglobulinniveauer, blodtryk og noradrenalinbehov sammenlignet med hæmodialyse med en standardmembran.

   STUDERE DESIGN

   Denne undersøgelse er en fase I/II-ækvivalent undersøgelse. Det er en pilot, randomiseret, crossover, kontrolleret undersøgelse. Berettigede patienter vil modtage begge behandlinger. Behandlingsrækkefølgen (først behandling A og derefter B eller omvendt) vil blive tildelt på en tilfældig måde (computergenererede tilfældige tal).

   Efter at have afsluttet den første behandling, vil patienterne derefter blive sat over til den alternative behandling.

   Behandlingerne vil bestå af enten:

   A) hæmodialyse med en ny polyamid (P2SH) membran i 4 timer eller B) hæmodialyse med en standard polyamid membran

   Der udtages blodprøver (serumcytokin- og beta2-mikroglobulinmåling) ved starten af ​​hver behandling og efter 4 timer efter hver behandling. Dialysat vil også blive indsamlet til måling af cytokiner og beta2-mikroglobulin for at beregne cytokin- og beta2-mikroglobulinclearance.

   Ændringerne i blodtryk og noradrenalin-dosis vil blive registreret hver time, som det er rutine i intensiv pleje. Patientbehandlingen vil ellers fortsætte i henhold til kliniske behov og standard intensivbehandling.

   Det er vigtigt at bemærke, at patienter involveret i undersøgelsen normalt ville modtage standardhæmofiltration alligevel på grund af deres nyresvigt, med alle de risici og fordele, der er forbundet med proceduren (indsættelse af dobbelt lumen kateter, ekstrakorporal cirkulation, antikoagulering).

   Som en del af undersøgelsen vil de dog også modtage øget behandlingsintensitet, 4 timers eksponering for en modificeret membran og nogle ekstra blodprøver (en skefuld).

   Det er muligt, at effekten af ​​den første terapi går over til den anden. For at kontrollere for denne overkrydsningseffekt vil der blive foretaget statistisk sammenligning i henhold til behandlingsrækkefølge såvel som type behandling, som for nylig offentliggjort. (23)

   STUDIEBEFOLKNING

   Alle patienter, der opfylder konsensuskriterierne for sepsis (21) og nyligt foreslåede kriterier for svær ARF (1), er kvalificerede til undersøgelsen.

   SPECIFIKKE UNDTAGELSER

   • Patienter under 18 år.
   • Patienter, der er gravide eller ammer
   • Patienter med kendt allergi over for polyamid
   • Patienter forventes at dø inden for 24 timer
   • Patienter, hvor der er begrænsninger i intensiteten af ​​behandlingen

   TILMELDING

   Når patientens berettigelse er fastslået, vil der blive indhentet informeret samtykke fra de pårørende. Hvis der opnås informeret samtykke, vil patienten blive optaget i undersøgelsen. ICU forskningssygeplejersken vil være ansvarlig for indskrivning og efterfølgende dataindsamling.

   STUDIEPROTOKOL

   Efter indskrivning og randomisering vil patienten blive tildelt enten behandling A eller B.

   Et ekstrakorporalt kredsløb vil blive oprettet til dialyse med Fresenius 2008 maskinen.

   Den eneste forskel vil være, at det ene filter, der anvendes, vil være et polyamidfilter med større porer. Det andet filter, der anvendes, vil være et standard polyamidfilter.

   Hver behandling vil blive anvendt i 4 timer. Efter hver behandling vil det ekstrakorporale kredsløb blive skyllet med Hartmanns opløsning og membranen ændret til det alternative materiale (cross over).

   For hver behandling gælder følgende tekniske indstillinger:

   1. Blodgennemstrømning ved 200 ml/min
   2. Dialysatflow ved 300 ml/min
   3. Antikoagulering af filter med forfilter heparin, hvis nødvendigt (f.eks. 1.000 IE/time)
   4. Bicarbonat-pufret dialysat

   Efter afslutningen af ​​de 2 perioder på 4 timers hæmodialyse vil patienterne vende tilbage til standardterapi (hæmofiltrering med AN 69 membran ved 2 L/time plasmavandudskiftning) og fortsætte deres normale behandling.

   Randomisering og fortielse

   Randomiseringen vil være baseret på tilfældige tal genereret af computer. Tildelingen til enten behandling A eller B som første behandling vil blive lagt i en uigennemsigtig kuvert af en uafhængig person.

   Når samtykke er indhentet, åbnes kuverten og behandling igangsættes. Filtre vil blive blændet, og begge vil have identisk udseende, og kun angive henholdsvis "Filter A" eller "Filter B" på en etiket, der klæber til hvert filter.

   Af hensyn til patientsikkerheden kræver filterovervågning for membrankoagulering, at filteret til enhver tid er visualiseret.

   FORVENTET STØRRELSE AF BEHANDLINGSFORSKEL

   Denne undersøgelse er designet til at påvise et 30% fald i IL-6-niveauer. Fra en tidligere meget lignende undersøgelse (19) antager vi også en standardafvigelse svarende til den effekt, der testes for. Ved at bruge ikke-parametrisk parret sammenligningsstatistik (Wilcoxon-rangeret tegntest) ville en prøve på 10 patienter tilbyde en > 80 % evne til at detektere en 30 % forskel ved en alfa på 0,05 (22).

   KLINISKE RESULTATER OG DATAANALYSE

   Primær analyse vil blive udført på baggrund af intention om at behandle. Sekundær analyse vil blive udført efter protokolanalyse. Det primære resultatmål for denne undersøgelse er clearance og ændringen i IL-6-niveauer. Det sekundære resultat er clearance og ændring i niveauerne af andre cytokiner og beta2-mikroglobulin.

   Det andet sekundære resultat er ændringen i noradrenalin-dosis, der kræves for at opretholde det gennemsnitlige blodtryk ved baseline (typisk 70 mmHg)

   Behandlingsgrupper vil blive analyseret for forskelle i IL-6-niveauer efter 4 timers behandling.

   Det forventes ud fra klinisk observation, at kriterierne for normalfordeling vil blive overtrådt. Derfor vil sammenligning blive udført ved hjælp af en ikke-parametrisk test (Wilcoxon ranked sign test). Statistisk signifikans vil blive sat til p<0,05.

   Grupperne vil også blive testet for forskelle i sekundære udfaldsvariable. Sådanne sekundære udfaldsvariable er:

   1. Absolut ændring i alle serumcytokinniveauer for hvert cytokin og for beta2-mikroglobulin
   2. Procentvis ændring i noradrenalin dosis
   3. Ændring i blodtryk fra førbehandlingsværdi til værdi efter 4 timers behandling
   4. Procentvis ændring i serumcytokinniveauer for hvert cytokin

   Ved at bruge den primære udfaldsvariabel har denne undersøgelse en 80 % evne til at detektere en 30 % forskel ved en alfa på <0,05.

   Det forventes ud fra klinisk observation, at rekruttering af 10 patienter vil tage 3 måneder.

   Dataindsamling

   Dataindsamlingen vil foregå af intensivafdelingen. forskningssygeplejerske og stipendiater.

   Følgende variable vil blive opnået:

   Navn, køn, alder og journalnummer

   Dato for indlæggelse på ICU

   Indlæggelsesdiagnose

   SAPS II sygdomssværhedsgrad ved indlæggelse

   Tidspunkt for indtræden af ​​septisk shock

   Tidspunkt for debut af ARF

   Tidspunkt for begyndelse af hæmofiltration

   Hæmodynamiske indekser, temperatur og biokemiske indekser ved baseline og efter 4 timer

   Brug af inotrope lægemidler og dosis

   Brug af vasopressor medicin og dosis

   Urinproduktion pr. time (hvis til stede)

   Tidspunkt for indtræden af ​​mekanisk ventilation

   Væskebalance under hver 4 timers behandling

   Albumin og elektrolytter ved baseline og efter 4 timer

   SAMMENKOMMENDE MEDIKATIONER

   Samtidig medicin vil blive givet i henhold til standard intensiv behandling

   Ugunstige hændelser

   Hvis der opstår uønskede hændelser, som kan være relateret til prøveudstyret, vil behandlingen blive stoppet. Begivenheden vil straks blive rapporteret til den etiske komité i henhold til institutionel protokol.

   PROTOKOLOVERTRÆDELSE

   Alle protokolbrud vil blive registreret. Det vil herefter blive taget stilling til, om karakteren af ​​sådanne krænkelser har været sådan, at patienten skal udelukkes fra primær dataanalyse.

   TILBAGETRÆKNING

   Den behandlende kliniker vil have ret til at trække patienten ud af undersøgelsen, hvis han eller hun mener, at fortsat deltagelse bringer patientens velbefindende i fare.

   Patienter, der skal tages tilbage til teatret i løbet af undersøgelsesperioden for en kirurgisk nødsituation, vil blive trukket tilbage fra forsøget.

   SAMTYKKE TIL TILMELDING AF PRØVE

   Hos alle patienter kan det være nødvendigt at bede om samtykke fra de pårørende. Alle disse patienter er mekanisk ventilerede og for syge til at give informeret samtykke

   ETISKE PROBLEMER

   Polyamidmaterialet, der bruges til undersøgelsesmembranen, er meget sikkert og er blevet brugt i millioner af patienter. Dens modifikation er udelukkende til porestørrelsen, ikke til dens sammensætning. Effekten af ​​porestørrelse på proteintab synes minimal for proteiner > 60 kD i molekylvægt, såsom albumin. Nøjagtig in vitro test bekræfter dette.

   Foreløbige fase I-data bekræfter også en sådan sikkerhed. Vi betragter den potentielle fordel ved denne intervention som teoretisk signifikant.

   I betragtning af balancen mellem fordele og risici anser vi det for etisk at fortsætte og søge informeret samtykke.

   Referencer

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Akut nyresvigt: tid til konsensus. Intensive Care Med 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Begrundelse for ekstrakorporale blodrensningsterapier ved sepsis Current Opinion in Critical Care 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. Septisk shock: optrævlingen af ​​molekylær mekanisme. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. Septisk shock: patogenese. Lancet 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. Dysregulering af in vitro cytokinproduktion af monocytter under sepsis. J Clin Invest 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. Mekanisme for endotoksin desensibilisering: involvering af interleukin-10 og transformerende vækstfaktor. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. Netto inflammatorisk kapacitet af humant septisk chokplasma vurderet ved et monocytbaseret målcelleassay: identifikation af interleukin-10 som en væsentlig funktionel deaktiverer af humane monocytter. J Exp Med 1996 Jul 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. Sammenligning af monocytfunktioner efter LPS- eller IL-10-induceret re-orientering: betydning i klinisk immunopalyse. Patobiologi 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: en ny hypotese for patogenese af sygdomsprocessen. Chest 1997;112: 235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. Nedsat respons på recall-antigener er forbundet med depriveret co-stimulatorisk receptorekspression hos septiske kritisk syge patienter. J Lab Clin Med 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. Sepsis efter større visceral kirurgi er forbundet med vedvarende og interferon-gamma-resistente defekter af monocytcytokinproduktion. Kirurgi 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. Interleukin-1 (IL-1), IL-1-receptorantagonist og TNF-produktion i fuldblod. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. Tumornekrosefaktor og interleukin-10-produktion hos septiske patienter og den regulerende effekt af plasma. Eur J Surgery 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgera s, Buder W, Lehman C, et al. Høj cut-off membran hæmofiltration hos septiske patienter med multiorgansvigt. En foreløbig rapport. Blood Purif 2000; 18:73 (abstrakt)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P,Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: En ny teknik til cytokinfjernelse. Intensive Care Med 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ, et al. (1999) Cytokinfjernelse under kontinuerlig hæmofiltrering hos septiske patienter. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. Diffusiv vs konvektiv terapi: virkninger på mediatorer af inflammation hos patienter med alvorligt systemisk inflammatorisk responssyndrom. Crit Care Med 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. Opal SM. Hæmofiltrations-absorptionssystemer til behandling af eksperimentel sepsis: er det muligt at fjerne de "onde humors", der er ansvarlige for septisk shock? Crit Care Med 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Højvolumen hæmofiltrering. Aktuel udtalelse i Critical Care 2000; 6: 442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. Højvolumen hæmofiltration i humant septisk shock. Intensive Care Med 2001; 27: 978-986
   21. ACCP/SCCM-konsensuskonferenceudvalget: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definitioner for sepsis og organsvigt og retningslinjer for brug af innovative terapier ved sepsis. Chest 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, Prøvestørrelse til klinisk og biologisk forskning. Aust NZ J Med 1989; 19: 64-67
   23. Ronco, C; Brendolan, A; Lonnemann, G; Bellomo, R; Piccinni, P; Digito, A; Dan, M; Irone, M; LaGreca, G; Inguaggiato, P; Maggiore, U; DeNitti, C. Wratten, M; Ricci, Z & Tetta, c. (2002) Apiolt undersøgelse af koblet filtrering med adsorption i septisk shock. Critical Care Medicine, juni 2002 bind 30 nr. 6 p.p. 1250-1256