Super High-Flux - Suurivolyymidialyysi sepsiksen aiheuttamassa akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa

TAUSTA JA PERUSTELUT

Akuutin munuaisten vajaatoiminnan (ARF) ja sepsiksen yhdistelmään liittyy erittäin korkea sairastuvuus ja kuolleisuus (1). Näin ollen on monia yrityksiä kehittää parempia hoitoja tähän sairauteen.

Monet kliinisen ja molekyylibiologian tutkimukset viittaavat siihen, että septinen sokki johtuu hallitsemattoman immuunijärjestelmän vasteesta infektioon (2-13). Tämä vaste sisältää useiden aineiden (niin kutsuttujen "humoraalisten välittäjien") tuotannon, jotka pääsevät verenkiertoon ja aiheuttavat eri aikoina potilaan sairauden aikana joko vakavan tulehduksen tai syvän immuunijärjestelmän tappamiskyvyn lamaantumisen. mikrobit.

Suurin osa näistä aineista (sytokiinit, komplementtianafylatoksiinit, verihiutaleita aktivoivat tekijät, leukotrieenit, kemokiinit), jotka ovat vastuussa tästä "verenmyrkytystilasta", ovat vesiliukoisia ja molekyylipainoltaan pieniä tai keskikokoisia (jopa 40 kilodaltonia). Nämä ominaisuudet tekevät niistä mahdollisesti poistettavissa keinotekoisilla kalvoilla, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin jatkuvan hemofiltraation aikana (tehohoidossa käytettävä keinotekoinen munuaistuki).

On mahdollista, että käyttämällä erilaista ja huokoisempaa kalvoa tällaisten sytokiinien poistaminen olisi paljon tehokkaampaa ja verenpuhdistuksen kliiniset hyödyt olisivat siten suuremmat.

Tällainen kalvo on nyt saatavilla. Se on muunnelma (kohtalainen huokoskoon kasvu) polyamidiksi kutsutusta standardimateriaalista, jota on jo käytetty miljoonilla ihmisillä dialyysissä ja hemofiltraatiossa.

Tätä suurempihuokoista polyamidikalvoa on nyt käytetty alustavissa tutkimuksissa ihmisillä (14), ja sen on havaittu pystyvän alentamaan markkerisytokiinin (interleukiini-6, molekyylipaino: 26,2 kD) tasoja veressä.

Meidän tekemissämme laboratoriotutkimuksissa tämä uusi polyamidikalvo saavuttaa kirjallisuudessa korkeimmat raportoidut sytokiini- ja beeta2-mikroglobuliini- ja beeta2-mikroglobuliini-puhdistumat kirjallisuudessa, ja se liittyy merkityksettömään albumiinin menetykseen (15).

Meidän ja muiden viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin tehneet seuraavat tulokset:

1. Standardikalvoilla on vain rajallinen teho suodattaa näitä "humoraalisia välittäjiä" (16)
2. Ellei suuren tilavuuden plasma-vesivaihtoa käytetä (100 ml/min), verenpuhdistuksen vaikutus näiden välittäjien veren tasoihin on minimaalinen (17-20)
3. Suuren volyymin hemofiltraatio standardikalvoilla parantaa verenkiertoa siten, että verenpainetta tukevien lääkkeiden (noradrenaliini) infuusiota voidaan vähentää (20).
4. Jopa suuren tilavuuden hemofiltraatiolla "humoraalisten välittäjien", kuten sytokiinien, poistaminen on edelleen rajallista (20)

On mahdollista, että käyttämällä erilaista ja huokoisempaa kalvoa tällaisten sytokiinien poistaminen olisi paljon tehokkaampaa ja verenpuhdistuksen kliiniset hyödyt olisivat siten suuremmat.

Tällainen kalvo on nyt saatavilla. Se on muunnelma (kohtalainen huokoskoon kasvu) polyamidiksi kutsutusta standardimateriaalista, jota on jo käytetty miljoonilla ihmisillä dialyysissä ja hemofiltraatiossa.

Siksi ehdotamme hemodialyysin ja tämän uuden polyamidikalvon, jossa on suurempia huokosia, yhdistämisen vaikutusta sepsiksen ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan hoitoon. Haluamme verrata tämän uuden hoidon vaikutusta hemodialyysin tehoon tavallisella kalvolla.

Vertailuehdot (tulosmittaukset) ovat:

A). Kunkin hoidon vaikutus useiden sytokiinien (TNF-alfa, IL-1 beeta, IL-6, IL-8 ja IL-10) pitoisuuteen veressä.

B). Kunkin hoidon vaikutus beeta2-mikroglobuliinin pitoisuuteen veressä toisena merkkiaineena keskimolekyylien poistumiselle.

C). Kunkin hoidon vaikutus verenpaineeseen ja noradrenaliini-infuusion tarve

ja turvallisuusarviointia varten

D). Kunkin hoidon vaikutus veren albumiinin ja elektrolyyttien pitoisuuteen

Jos tällä uudella kalvolla havaitaan olevan suuri vaikutus veren sytokiinipitoisuuteen ja potilaiden verenpaineeseen, lisätutkimukset olisivat perusteltuja arvioida sen kliinisiä vaikutuksia (aika teho-osastolla, aika sairaalassa, aika hengityskoneessa, kesto elinten vajaatoiminta jne.) jatkotutkimuksessa.

TUTKIMUKSEN TAVOITE

Tutkimuksen tavoitteena on verrata suuremmalla huokoskalvolla yhdistetyn hemodialyysin vaikutusta normaalikalvolla suoritetun hemodialyysin vaikutukseen.

1. useiden sytokiinien pitoisuus seerumissa (tehokkuuden arviointi)
2. beeta2-mikroglobuliinin seerumin pitoisuus ja puhdistumanopeudet (tehokkuuden arviointi)
3. verenpaine- ja noradrenaliinivaatimukset (tehokkuuden arviointi)

4. albumiinin ja elektrolyyttien pitoisuus seerumissa (turvallisuusarviointi)

   NULL-HYPOTEESI

   Hemodialyysin käyttö yhdessä suuremman huokoskalvon kanssa ei vaikuta seerumin sytokiini- tai beeta2-mikroglobuliinitasoihin, verenpaineeseen ja noradrenaliinin tarpeeseen verrattuna hemodialyysiin, jossa käytetään standardikalvoa.

   OPINTUSUUNNITTELU

   Tämä tutkimus on vaiheen I/II vastaava tutkimus. Se on pilotti, satunnaistettu, crossover, kontrolloitu tutkimus. Tukikelpoiset potilaat saavat molemmat hoidot. Kuitenkin käsittelyjärjestys (ensin hoito A ja sitten B tai päinvastoin) jaetaan satunnaisesti (tietokoneella luodut satunnaisluvut).

   Ensimmäisen hoidon jälkeen potilaat siirtyvät vaihtoehtoiseen hoitoon.

   Hoidot koostuvat joko:

   A) hemodialyysi uudella polyamidikalvolla (P2SH) 4 tunnin ajan tai B) hemodialyysi tavallisella polyamidikalvolla

   Verinäytteet otetaan (seerumin sytokiini- ja beeta2-mikroglobuliinimittaus) jokaisen hoidon alussa ja 4 tunnin kuluttua kunkin hoidon jälkeen. Dialysaattia kerätään myös sytokiinien ja beeta2-mikroglobuliinin mittaamista varten sytokiinien ja beeta2-mikroglobuliinin puhdistuman laskemiseksi.

   Verenpaineen ja noradrenaliiniannoksen muutokset kirjataan tunnin välein tehohoidossa rutiininomaisesti. Potilaiden hoitoa jatketaan muutoin kliinisten tarpeiden ja normaalin teho-osastohoidon mukaisesti.

   On tärkeää huomata, että tutkimukseen osallistuvat potilaat saisivat normaalisti joka tapauksessa normaalin hemofiltraation munuaisten vajaatoiminnan vuoksi ja kaikki toimenpiteeseen liittyvät riskit ja edut (kaksoisluumen katetrin asettaminen, kehonulkoinen verenkierto, antikoagulaatio).

   Osana tutkimusta he saavat kuitenkin myös tehostettua hoitoa, 4 tuntia altistumista modifioidulle kalvolle ja joitakin lisäverinäytteitä (yksi lusikallinen).

   On mahdollista, että ensimmäisen hoidon vaikutus siirtyy toiseen. Tämän ristikkäisvaikutuksen hallitsemiseksi suoritetaan tilastollinen vertailu hoitojärjestyksen ja hoitotyypin mukaan, kuten äskettäin julkaistiin. (23)

   TUTKIMUSVÄESTÖ

   Kaikki potilaat, jotka täyttävät sepsiksen konsensuskriteerit (21) ja äskettäin ehdotetut vakavan ARF:n kriteerit (1), ovat kelvollisia tutkimukseen.

   ERITYISET POIKKEUKSET

   • Alle 18-vuotiaat potilaat.
   • Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
   • Potilaat, jotka ovat allergisia polyamidille
   • Potilaiden odotetaan kuolevan 24 tunnin sisällä
   • Potilaat, joilla on rajoituksia hoidon intensiteetissä

   ILMOITTAUTUMINEN

   Kun potilaan kelpoisuus on vahvistettu, lähiomaiselta pyydetään tietoinen suostumus. Jos tietoon perustuva suostumus saadaan, potilas otetaan mukaan tutkimukseen. ICU-tutkimussairaanhoitaja vastaa ilmoittautumisesta ja myöhemmästä tiedonkeruusta.

   TUTKIMUSPROTOKOLLA

   Ilmoittautumisen ja satunnaistamisen jälkeen potilas määrätään joko hoitoon A tai B.

   Kehonulkoinen piiri muodostetaan dialyysihoitoa varten Fresenius 2008 -laitteella.

   Ainoa ero on se, että yksi suodatin, jota käytetään, on suurempihuokoinen polyamidisuodatin. Toinen käytössä oleva suodatin on tavallinen polyamidisuodatin.

   Jokaista hoitoa sovelletaan 4 tunnin ajan. Jokaisen käsittelyn jälkeen kehonulkoinen piiri huuhdellaan Hartmannin liuoksella ja kalvo vaihdetaan vaihtoehtoiseen materiaaliin (cross over).

   Jokaista hoitoa kohden sovelletaan seuraavia teknisiä asetuksia:

   1. Verenvirtaus 200 ml/min
   2. Dialysaattivirtaus nopeudella 300 ml/min
   3. Suodattimen antikoagulaatio esisuodattimella hepariinilla tarvittaessa (esim. 1 000 IU/tunti)
   4. Bikarbonaattipuskuroitu dialysaatti

   Kahden 4 tunnin hemodialyysijakson jälkeen potilaat palaavat normaalihoitoon (hemofiltraatio AN 69 -kalvolla plasman vedenvaihdolla 2 l/h) ja jatkavat normaalia hoitoaan.

   Satunnaistaminen ja piilottaminen

   Satunnaistaminen perustuu tietokoneen luomiin satunnaislukuihin. Riippumaton henkilö sijoittaa joko käsittelyn A tai B ensimmäisenä käsittelynä läpinäkymättömään kirjekuoreen.

   Kun suostumus on saatu, kirjekuori avataan ja hoito aloitetaan. Suodattimet piilotetaan, ja molemmilla on identtinen ulkonäkö, ja kuhunkin suodattimeen kiinnitetyssä tarrassa on vain teksti "Suodatin A" tai "Suodatin B".

   Potilasturvallisuussyistä suodattimen kalvohyytymisen valvonta edellyttää, että suodatin on aina visualisoitava.

   ODOTETTU HOITOERON KOKO

   Tämä tutkimus on suunniteltu havaitsemaan 30 %:n lasku IL-6-tasoissa. Aiemmasta hyvin samankaltaisesta tutkimuksesta (19) oletamme myös standardipoikkeaman, joka on yhtä suuri kuin testattava vaikutus. Käyttäen ei-parametrisia parivertailutilastoja (Wilcoxon ranking sign testi), 10 potilaan otos tarjoaisi > 80 %:n tehon havaita 30 %:n ero alfalla 0,05 (22).

   KLIINISET TULOKSET JA TIETOJEN ANALYYSI

   Ensisijainen analyysi tehdään hoitoaikeen perusteella. Toissijainen analyysi suoritetaan protokollakohtaisella analyysillä. Tämän tutkimuksen ensisijainen tulosmitta on puhdistuma ja muutos IL-6-tasoissa. Toissijainen tulos on puhdistuma ja muutos muiden sytokiinien ja beeta2-mikroglobuliinin tasoissa.

   Toinen toissijainen tulos on muutos noradrenaliiniannoksessa, joka tarvitaan keskimääräisen verenpaineen (tyypillisesti 70 mmHg) ylläpitämiseen.

   Hoitoryhmistä analysoidaan erot IL-6-tasoissa 4 tunnin hoidon jälkeen.

   Kliinisen havainnoinnin perusteella on odotettavissa, että normaalijakauman kriteereitä rikotaan. Siksi vertailu suoritetaan käyttämällä ei-parametrista testiä (Wilcoxon ranked sign testi). Tilastollinen merkitsevyys asetetaan arvoon p<0,05.

   Ryhmiä testataan myös toissijaisten tulosmuuttujien erojen varalta. Tällaisia ​​toissijaisia ​​tulosmuuttujia ovat:

   1. Absoluuttinen muutos kaikissa seerumin sytokiinitasoissa kunkin sytokiinin ja beeta2-mikroglobuliinin osalta
   2. Prosentuaalinen muutos noradrenaliiniannoksessa
   3. Verenpaineen muutos hoitoa edeltävästä arvosta arvoon 4 tunnin hoidon jälkeen
   4. Prosenttimuutos seerumin sytokiinitasoissa jokaiselle sytokiinille

   Ensisijaista tulosmuuttujaa käytettäessä tällä tutkimuksella on 80 %:n teho havaita 30 %:n ero alfa-arvolla <0,05.

   Kliinisen havainnon perusteella 10 potilaan rekrytointi kestää 3 kuukautta.

   Tiedonkeruu

   Tietojen keräämisestä vastaa tehohoitoosasto. sairaanhoitaja ja tutkijat.

   Seuraavat muuttujat saadaan:

   Nimi, sukupuoli, ikä ja sairauskertomusnumero

   ICU:lle saapumispäivä

   Pääsyn diagnoosi

   SAPS II sairauden vakavuuspisteet maahanpääsyn yhteydessä

   Septisen shokin alkamisaika

   ARF:n alkamisaika

   Hemofiltraation alkamisaika

   Hemodynaamiset indeksit, lämpötila ja biokemialliset indeksit lähtötilanteessa ja 4 tunnin kuluttua

   Inotrooppisten lääkkeiden käyttö ja annos

   Vasopressorilääkkeiden käyttö ja annos

   Tuntivirtsan eritys (jos on)

   Mekaanisen ilmanvaihdon alkamisaika

   Nesteen tasapaino jokaisen 4 tunnin hoidon aikana

   Albumiini ja elektrolyytit lähtötilanteessa ja 4 tunnin kuluttua

   MYÖNTÄVÄT LÄÄKKEET

   Samanaikaiset lääkkeet annetaan tavanomaisen tehohoidon mukaisesti

   VASTOINKÄYMISET

   Jos ilmenee haittavaikutuksia, jotka voivat liittyä koelaitteeseen, hoito lopetetaan. Tapahtumasta ilmoitetaan välittömästi eettiselle toimikunnalle toimielimen pöytäkirjan mukaisesti.

   PÖYTÄKIRJAN RIKKOMISET

   Kaikki protokollarikkomukset kirjataan. Sen jälkeen päätetään, onko tällaisten rikkomusten luonne ollut sellainen, että potilas tulisi sulkea pois primääritietojen analysoinnista.

   PERUUTUMINEN

   Hoitavalla lääkärillä on oikeus peruuttaa potilas tutkimuksesta, jos hän uskoo, että osallistumisen jatkaminen vaarantaa potilaan hyvinvoinnin.

   Potilaat, jotka joutuvat ottamaan takaisin teatteriin opintojakson aikana kirurgisen hätätilanteen vuoksi, poistetaan tutkimuksesta.

   SUOSTUMUS KOKEILEILMOITTAMISEEN

   Kaikilla potilailla voi olla tarpeen pyytää suostumus lähiomaiselta. Kaikki nämä potilaat ovat koneellisesti ventiloituja ja liian sairaita antamaan tietoista suostumusta

   EETTISET ONGELMAT

   Tutkimuskalvossa käytetty polyamidimateriaali on erittäin turvallista ja sitä on käytetty miljoonilla potilailla. Sen muutos koskee yksinomaan huokoskokoa, ei sen koostumusta. Huokoskoon vaikutus proteiinin hävikkiin näyttää minimaaliselta proteiineille, joiden molekyylipaino on > 60 kD, kuten albumiini. Tarkat in vitro -testit vahvistavat tämän.

   Myös alustavat vaiheen I tiedot vahvistavat tällaisen turvallisuuden. Pidämme tämän toimenpiteen mahdollista hyötyä teoreettisesti merkittävänä.

   Ottaen huomioon etujen ja riskien tasapainon, pidämme eettisenä jatkaa ja pyytää tietoon perustuva suostumus.

   Viitteet

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Akuutti munuaisten vajaatoiminta: yhteisymmärryksen aika. Tehohoito Med 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Kehonulkoisen verenpuhdistushoidon perusteet sepsiksessä Current Opinion in Critical Care 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. Septinen sokki: molekyylimekanismin purkaminen. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. Septinen sokki: patogeneesi. Lancet 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. Monosyyttien sytokiinituotannon säätelyhäiriö in vitro sepsiksen aikana. J Clin Invest 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. Endotoksiinien herkkyyden vähentämisen mekanismi: interleukiini-10:n ja transformoivan kasvutekijän osallisuus. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. Ihmisen septisen sokkiplasman nettotulehduskapasiteetti arvioituna monosyyttipohjaisella kohdesolumäärityksellä: interleukiini-10:n tunnistaminen ihmisen monosyyttien tärkeimpänä toiminnallisena deaktivaattorina. J Exp Med 1996 heinäkuu 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. Monosyyttien toimintojen vertailu LPS- tai IL-10-indusoidun uudelleenorientaation jälkeen: merkitys kliinisessä immunoparalyysissä. Pathobiology 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: uusi hypoteesi sairausprosessin patogeneesille. Chest 1997;112: 235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. Vähentynyt vaste palautusantigeeneille liittyy puuttuvaan kostimulatorisen reseptorin ilmentymiseen septisillä kriittisesti sairailla potilailla. J Lab Clin Med 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. Suuren viskeraalisen leikkauksen jälkeinen sepsis liittyy monosyyttien sytokiinituotannon jatkuviin ja interferonille gamma-resistentteihin vaurioihin. Kirurgia 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. Interleukiini-1 (IL-1), IL-1-reseptorin antagonisti ja TNF:n tuotanto kokoveressä. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. Tuumorinekroositekijä ja interleukiini-10:n tuotanto septisilla potilailla ja plasman säätelyvaikutus. Eur J Surgery 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgera s, Buder W, Lehman C, et ai. Korkea katkaisukalvon hemofiltraatio septisilla potilailla, joilla on monielimen vajaatoiminta. Alustava raportti. Blood Purif 2000; 18: 73 (tiivistelmä)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: Uusi tekniikka sytokiinien poistoon. Tehohoito Med 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ, et ai. (1999) Sytokiinien poisto jatkuvan hemofiltraation aikana septisilla potilailla. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. Diffusiivinen vs. konvektiivinen hoito: vaikutukset tulehduksen välittäjiin potilaalla, jolla on vaikea systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä. Crit Care Med 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. Opaali SM. Hemofiltraatio-absorptiojärjestelmät kokeellisen sepsiksen hoitoon: onko mahdollista poistaa septisesta sokista vastuussa olevat "pahat huumorit"? Crit Care Med 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Suuren volyymin hemofiltraatio. Current Opinion in Critical Care 2000; 6: 442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. High volume hemofiltration in human septic shock. Tehohoito Med 2001; 27: 978-986
   21. ACCP/SCCM Consensus -konferenssikomitea: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Sepsiksen ja elinten vajaatoiminnan määritelmät ja ohjeet innovatiivisten hoitojen käyttöön sepsisessä. Rinta 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, Näytteen koko kliiniseen ja biologiseen tutkimukseen. Aust NZ J Med 1989; 19: 64-67
   23. Ronco, C; Brendolan, A; Lonnemann, G; Bellomo, R; Piccinni, P; Digito, A; Dan, M; Irone, M; LaGreca, G; Inguaggiato, P; Maggiore, U; DeNitti, C Wratten, M; Ricci, Z & Tetta, c. (2002) Apiolt tutkimus kytketty suodatus adsorptio septinen shokki. Critical Care Medicine, kesäkuu 2002, osa 30, nro 6 s. 1250-1256