Super High-Flux - Diálisis de alto volumen en insuficiencia renal aguda inducida por sepsis

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

La combinación de insuficiencia renal aguda (IRA) y sepsis se asocia a una morbimortalidad muy alta (1). En consecuencia, hay muchos intentos de desarrollar mejores tratamientos para esta condición.

Mucha investigación clínica y de biología molecular sugiere que el choque séptico ocurre debido a la respuesta incontrolada del sistema inmunitario a la infección (2-13). Esta respuesta implica la producción de varias sustancias (llamadas "mediadores humorales"), que entran en el torrente sanguíneo y, en diferentes momentos del curso de la enfermedad de los pacientes, provocan una inflamación grave o una profunda depresión de la capacidad del sistema inmunitario para matar microbios

La gran mayoría de estas sustancias (citocinas, anafilotoxinas del complemento, factor activador de plaquetas, leucotrienos, quimiocinas), responsables de este estado de "envenenamiento de la sangre", son hidrosolubles y de peso molecular pequeño a medio (hasta 40 kilodaltons). Estas propiedades hacen que sean potencialmente eliminados por membranas artificiales similares a las que se usan durante la hemofiltración continua (el tipo de soporte renal artificial que se usa en cuidados intensivos).

Es posible que utilizando una membrana diferente y más porosa, la eliminación de tales citoquinas sería mucho más eficiente y, por lo tanto, los beneficios clínicos de la purificación de la sangre serían mayores.

Una membrana de este tipo ya está disponible. Es una modificación (aumento moderado del tamaño de los poros) del material estándar llamado poliamida, que ya se ha utilizado en millones de personas para diálisis y hemofiltración.

Esta membrana de poliamida de poro más grande se ha utilizado ahora en estudios preliminares en seres humanos (14) y se ha descubierto que es capaz de reducir los niveles en sangre de una citocina marcadora (interleucina-6, peso molecular: 26,2 kD).

En estudios de laboratorio realizados por nosotros mismos, esta nueva membrana de poliamida logra los aclaramientos de citoquinas y beta2-microglobulina más altos informados en la literatura, como otro marcador de eliminación de moléculas intermedias, y se asocia con una pérdida insignificante de albúmina (15).

Sin embargo, investigaciones recientes realizadas por nosotros mismos y por otros han llegado a los siguientes hallazgos:

1. Las membranas estándar tienen una efectividad limitada para filtrar estos "mediadores humorales" (16)
2. A menos que se aplique un intercambio de plasma-agua de alto volumen (100 ml/min), el efecto de la purificación de la sangre sobre los niveles sanguíneos de estos mediadores es mínimo (17-20)
3. La hemofiltración de alto volumen con membranas estándar, da como resultado una mejora en el estado de la circulación, de modo que se puede disminuir la infusión de medicamentos utilizados para mantener la presión arterial (noradrenalina) (20).
4. Incluso con hemofiltración de gran volumen, la eliminación de "mediadores humorales", como las citocinas, sigue teniendo una eficacia limitada (20)

Es posible que utilizando una membrana diferente y más porosa, la eliminación de tales citoquinas sería mucho más eficiente y, por lo tanto, los beneficios clínicos de la purificación de la sangre serían mayores.

Una membrana de este tipo ya está disponible. Es una modificación (aumento moderado del tamaño de los poros) del material estándar llamado poliamida, que ya se ha utilizado en millones de personas para diálisis y hemofiltración.

Por ello, nos proponemos estudiar el efecto de combinar hemodiálisis y esta nueva membrana de poliamida con poros más grandes en el tratamiento de pacientes con sepsis e insuficiencia renal aguda. Deseamos comparar el efecto de esta nueva terapia con el de la hemodiálisis con membrana estándar.

Los términos de comparación (medidas de resultado) serán:

A). El efecto de cada terapia sobre la concentración en sangre de varias citocinas (TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 e IL-10).

B). El efecto de cada terapia sobre la concentración sanguínea de beta2-Microglobulina como otro marcador de eliminación de moléculas medias.

C). El efecto de cada terapia sobre la presión arterial y la necesidad de infusión de noradrenalina.

y, para la evaluación de la seguridad

D). El efecto de cada terapia sobre la concentración sanguínea de albúmina y electrolitos.

Si se encontrara que esta nueva membrana tiene un efecto importante sobre la concentración de citoquinas en la sangre y sobre la presión arterial de los pacientes, se justificaría realizar más estudios para evaluar sus efectos clínicos (tiempo en la UCI, tiempo en el hospital, tiempo en el ventilador, duración de insuficiencia orgánica, etc.) en un ensayo posterior.

OBJETIVO DE ESTUDIO

El objetivo del estudio es comparar el efecto de la hemodiálisis combinada con una membrana de poro más grande con el de la hemodiálisis con una membrana estándar en

1. la concentración sérica de varias citocinas (evaluación de la eficacia)
2. la concentración sérica y las tasas de eliminación de beta2-microglobulina (evaluación de la eficacia)
3. requisitos de presión arterial y noradrenalina (evaluación de la eficacia)

4. la concentración sérica de albúmina y electrolitos (evaluación de seguridad)

   HIPÓTESIS NULA

   El uso de hemodiálisis combinada con una membrana de poro más grande no tiene efecto sobre los niveles séricos de citocinas o microglobulina beta2, la presión arterial y los requisitos de noradrenalina en comparación con la hemodiálisis con una membrana estándar.

   DISEÑO DEL ESTUDIO

   Este estudio es una investigación equivalente a la fase I/II. Es un estudio piloto, aleatorizado, cruzado y controlado. Los pacientes elegibles recibirán ambos tratamientos. Sin embargo, el orden de tratamiento (primero el tratamiento A y luego B o viceversa) se asignará de manera aleatoria (números aleatorios generados por computadora).

   Después de completar el primer tratamiento, los pacientes pasarán al tratamiento alternativo.

   Los tratamientos consistirán en:

   A) hemodiálisis con membrana de poliamida nueva (P2SH) durante 4 horas o B) hemodiálisis con membrana de poliamida estándar

   Se tomarán muestras de sangre (medición de citoquinas séricas y microglobulina beta2) al comienzo de cada tratamiento y después de 4 horas de cada tratamiento. El dializado también se recolectará para la medición de citocinas y beta2-microglobulina con el fin de calcular el aclaramiento de citocinas y beta2-microglobulina.

   Los cambios en la presión arterial y la dosis de noradrenalina se registrarán cada hora como es rutina en Cuidados Intensivos. De lo contrario, el tratamiento del paciente continuará de acuerdo con las necesidades clínicas y la atención estándar de la UCI.

   Es importante señalar que los pacientes involucrados en el estudio normalmente recibirían hemofiltración estándar debido a su insuficiencia renal, con todos los riesgos y beneficios asociados con el procedimiento (inserción de catéter de doble luz, circulación extracorpórea, anticoagulación).

   Sin embargo, como parte del estudio, también recibirán una mayor intensidad de tratamiento, 4 horas de exposición a una membrana modificada y algunas muestras de sangre adicionales (una cucharada).

   Es posible que el efecto de la primera terapia se traslade a la segunda. Para controlar este efecto cruzado, se realizará una comparación estadística según el orden de tratamiento y el tipo de tratamiento, como se publicó recientemente. (23)

   POBLACIÓN DE ESTUDIO

   Todos los pacientes que cumplen los criterios de consenso para sepsis (21) y los criterios propuestos recientemente para IRA grave (1) son elegibles para el estudio.

   EXCLUSIONES ESPECÍFICAS

   • Pacientes menores de 18 años.
   • Pacientes que están embarazadas o amamantando
   • Pacientes con alergia conocida a la poliamida
   • Pacientes que se espera que mueran dentro de las 24 horas
   • Pacientes en los que existen limitaciones en la intensidad de la terapia

   INSCRIPCIÓN

   Una vez que se establezca la elegibilidad del paciente, se solicitará el consentimiento informado de los familiares más cercanos. Si se obtiene el consentimiento informado, el paciente se inscribirá en el estudio. La enfermera de investigación de la UCI será responsable de la inscripción y la posterior recopilación de datos.

   PROTOCOLO DE ESTUDIO

   Después de la inscripción y la aleatorización, el paciente será asignado al tratamiento A o B.

   Se habilitará un circuito extracorpóreo para diálisis con la máquina Fresenius 2008.

   La única diferencia será que, un filtro que se está aplicando, será un filtro de poliamida de poro más grande. El otro filtro que se está aplicando, será un filtro estándar de poliamida.

   Cada tratamiento se aplicará durante 4 horas. Después de cada tratamiento, el circuito extracorpóreo se enjuagará con solución de Hartmann y la membrana se cambiará al material alternativo (cruce).

   Para cada tratamiento, se aplicarán los siguientes ajustes técnicos:

   1. Flujo sanguíneo a 200 ml/min
   2. Flujo de dializante a 300 ml/min
   3. Anticoagulación del filtro con heparina de prefiltro, si es necesario (p. 1000 UI/h)
   4. Dializado tamponado con bicarbonato

   Después de completar los 2 períodos de 4 horas de hemodiálisis, los pacientes volverán a la terapia estándar (hemofiltración con membrana AN 69 a 2 L/h de intercambio de agua plasmática) y continuarán con su tratamiento normal.

   Aleatorización y ocultamiento

   La aleatorización se basará en números aleatorios generados por computadora. La asignación al tratamiento A o B como primer tratamiento será colocada en un sobre opaco por una persona independiente.

   Una vez obtenido el consentimiento, se abrirá el sobre y se iniciará el tratamiento. Los filtros estarán ocultos y ambos tendrán una apariencia idéntica, resaltando solo "Filtro A" o "Filtro B", respectivamente, en una etiqueta adherida a cada filtro.

   Por razones de seguridad del paciente, el control del filtro para la coagulación de la membrana requiere que el filtro se visualice en todo momento.

   TAMAÑO ESPERADO DE LA DIFERENCIA DE TRATAMIENTO

   Este estudio está diseñado para detectar una disminución del 30 % en los niveles de IL-6. A partir de una investigación anterior muy similar (19), también asumimos una desviación estándar igual en tamaño al efecto que se está probando. Usando estadísticas de comparación pareadas no paramétricas (prueba de signos clasificados de Wilcoxon), una muestra de 10 pacientes ofrecería un poder > 80 % para detectar una diferencia del 30 % con un alfa de 0,05 (22).

   RESULTADOS CLÍNICOS Y ANÁLISIS DE DATOS

   El análisis primario se realizará sobre la base de la intención de tratar. El análisis secundario se realizará en el análisis por protocolo. La medida de resultado primaria para este estudio es la eliminación y el cambio en los niveles de IL-6. La medida de resultado secundaria es la eliminación y el cambio en los niveles de otras citocinas y beta2-microglobulina.

   El otro resultado secundario es el cambio en la dosis de noradrenalina requerida para mantener la presión arterial media inicial (típicamente 70 mmHg)

   Los grupos de tratamiento se analizarán en busca de diferencias en los niveles de IL-6 después de 4 horas de tratamiento.

   A partir de la observación clínica, se espera que se violen los criterios de distribución normal. Por lo tanto, la comparación se realizará utilizando una prueba no paramétrica (prueba de signos clasificados de Wilcoxon). La significación estadística se establecerá en p<0,05.

   Los grupos también serán probados para diferencias en las variables de resultado secundarias. Estas variables de resultado secundarias son:

   1. Cambio absoluto en todos los niveles de citoquinas séricas para cada citoquina y para beta2-microglobulina
   2. Cambio porcentual en la dosis de noradrenalina
   3. Cambio en la presión arterial del valor previo al tratamiento al valor después de 4 horas de tratamiento
   4. Cambio porcentual en los niveles de citoquinas séricas para cada citoquina

   Utilizando la variable de resultado primaria, este estudio tiene un poder del 80 % para detectar una diferencia del 30 % con un alfa de <0,05.

   A partir de la observación clínica, se espera que el reclutamiento de 10 pacientes lleve 3 meses.

   Recopilación de datos

   La recolección de datos estará a cargo del Departamento de Cuidados Intensivos. enfermera investigadora y becarios de investigación.

   Se obtendrán las siguientes variables:

   Nombre, sexo, edad y número de historia clínica

   Fecha de ingreso en UCI

   Diagnóstico de ingreso

   Puntuación de gravedad de la enfermedad SAPS II al ingreso

   Momento de inicio del shock séptico

   Hora de inicio de la IRA

   Tiempo de inicio de la hemofiltración

   Índices hemodinámicos, temperatura e índices bioquímicos al inicio y después de 4 horas

   Uso de fármacos inotrópicos y dosis.

   Uso de fármacos vasopresores y dosis

   Salida de orina por hora (si está presente)

   Hora de inicio de la ventilación mecánica

   Balance de líquidos durante cada 4 horas de tratamiento

   Albúmina y electrolitos al inicio y después de 4 horas

   MEDICACIONES CONCOMITANTES

   Los medicamentos concomitantes se administrarán de acuerdo con los cuidados intensivos estándar.

   EVENTOS ADVERSOS

   Si se produce algún evento adverso que pueda estar relacionado con el dispositivo de prueba, se interrumpirá el tratamiento. El evento será informado inmediatamente al Comité de Ética de acuerdo al protocolo institucional.

   VIOLACIONES DEL PROTOCOLO

   Todas las violaciones del protocolo serán registradas. Luego se decidirá si la naturaleza de tales violaciones ha sido tal que el paciente debe ser excluido del análisis de datos primarios.

   RETIRO

   El médico tratante tendrá derecho a retirar al paciente del estudio si cree que la participación continua está poniendo en peligro el bienestar del paciente.

   Los pacientes que requieran ser llevados de vuelta al quirófano durante el período del estudio por una emergencia quirúrgica serán retirados del ensayo.

   CONSENTIMIENTO PARA LA INSCRIPCIÓN DE PRUEBA

   En todos los pacientes puede ser necesario pedir el consentimiento de los familiares. Todos estos pacientes están ventilados mecánicamente y están demasiado enfermos para dar su consentimiento informado.

   CUESTIONES ÉTICAS

   El material de poliamida utilizado para la membrana del estudio es muy seguro y se ha utilizado en millones de pacientes. Su modificación es exclusivamente al tamaño del poro, no a su composición. El efecto del tamaño de poro sobre las pérdidas de proteína parece mínimo para proteínas > 60 kD en peso molecular como la albúmina. Las pruebas precisas in vitro lo confirman.

   Los datos preliminares de la fase I también confirman dicha seguridad. Consideramos teóricamente significativo el beneficio potencial de esta intervención.

   Dado el balance de beneficios y riesgos, consideramos ético proceder y buscar el consentimiento informado.

   Referencias

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