Fluxo Super Alto - Diálise de Alto Volume na Insuficiência Renal Aguda Induzida por Sepse

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

A combinação de insuficiência renal aguda (IRA) e sepse está associada a uma alta morbidade e mortalidade (1). Consequentemente, existem muitas tentativas de desenvolver melhores tratamentos para esta condição.

Muitas pesquisas de biologia molecular e clínica sugerem que o choque séptico ocorre devido à resposta descontrolada do sistema imunológico à infecção (2-13). Esta resposta envolve a produção de várias substâncias (os chamados "mediadores humorais"), que entram na corrente sanguínea e, em diferentes momentos no curso da doença dos pacientes, causam inflamação grave ou depressão profunda da capacidade do sistema imunológico de matar micróbios.

A grande maioria dessas substâncias (citocinas, anafilatoxinas do complemento, fator ativador de plaquetas, leucotrienos, quimiocinas), que são responsáveis ​​por esse estado de "envenenamento do sangue" são solúveis em água e de peso molecular pequeno a médio (até 40 kilodaltons). Essas propriedades os tornam potencialmente removíveis por membranas artificiais semelhantes às usadas durante a hemofiltração contínua (o tipo de suporte renal artificial usado em terapia intensiva).

É possível que, utilizando uma membrana diferente e mais porosa, a remoção dessas citocinas fosse muito mais eficiente e os benefícios clínicos da purificação do sangue, portanto, fossem maiores.

Uma membrana deste tipo está agora disponível. É uma modificação (aumento moderado do tamanho dos poros) de um material padrão chamado poliamida, que já foi utilizado em milhões de pessoas para diálise e hemofiltração.

Esta membrana de poliamida de poros maiores já foi usada em estudos preliminares em humanos (14) e foi capaz de diminuir os níveis sanguíneos de uma citocina marcadora (interleucina-6, peso molecular: 26,2 kD).

Em estudos de laboratório conduzidos por nós, esta nova membrana de poliamida atinge as mais altas citocinas e beta2-microglobulina relatadas - como outro marcador de remoção de moléculas intermediárias - depurações na literatura e está associada a uma perda insignificante de albumina (15).

Investigações recentes feitas por nós e por outros, no entanto, fizeram as seguintes descobertas:

1. Membranas padrão são apenas de eficácia limitada na filtragem desses "mediadores humorais" (16)
2. A menos que seja aplicada troca de plasma-água de alto volume (100 ml/min), o efeito da purificação do sangue nos níveis sanguíneos desses mediadores é mínimo (17-20)
3. A hemofiltração de alto volume com membranas padrão resulta em uma melhora do estado da circulação, de modo que a infusão de medicamentos usados ​​para manter a pressão arterial (noradrenalina) pode ser diminuída (20).
4. Mesmo com hemofiltração de alto volume, a remoção de "mediadores humorais" como as citocinas ainda é de eficiência limitada (20)

É possível que, utilizando uma membrana diferente e mais porosa, a remoção dessas citocinas fosse muito mais eficiente e os benefícios clínicos da purificação do sangue, portanto, fossem maiores.

Uma membrana deste tipo está agora disponível. É uma modificação (aumento moderado do tamanho dos poros) de um material padrão chamado poliamida, que já foi utilizado em milhões de pessoas para diálise e hemofiltração.

Propomos, portanto, estudar o efeito da associação da hemodiálise com esta nova membrana de poliamida com poros maiores no tratamento de pacientes com sepse e insuficiência renal aguda. Desejamos comparar o efeito desta nova terapia com a hemodiálise com uma membrana padrão.

Os termos de comparação (medidas de resultados) serão:

A). O efeito de cada terapia na concentração sanguínea de várias citocinas (TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 e IL-10).

B). O efeito de cada terapia na concentração sanguínea de beta2-microglobulina como outro marcador de remoção de moléculas intermediárias.

C). O efeito de cada terapia na pressão arterial e a necessidade de infusão de noradrenalina

e, para avaliação de segurança

D). O efeito de cada terapia na concentração sanguínea de albumina e eletrólitos

Se esta nova membrana tivesse um efeito importante sobre a concentração sanguínea de citocinas e sobre a pressão arterial dos pacientes, outros estudos seriam justificados para avaliar seus efeitos clínicos (tempo na UTI, tempo no hospital, tempo no ventilador, duração de falência de órgãos, etc) em um novo julgamento.

OBJETIVO DO ESTUDO

O objetivo do estudo é comparar o efeito da hemodiálise combinada com uma membrana de poros maiores ao da hemodiálise com uma membrana padrão em

1. a concentração sérica de várias citocinas (avaliação da eficácia)
2. a concentração sérica e taxas de depuração de beta2-Microglobulina (avaliação de eficácia)
3. requisitos de pressão arterial e noradrenalina (avaliação de eficácia)

4. a concentração sérica de albumina e eletrólitos (avaliação de segurança)

   HIPÓTESE NULA

   O uso de hemodiálise combinada com membrana de poros maiores não tem efeito sobre os níveis séricos de citocinas ou beta2-microglobulina, pressão arterial e necessidade de noradrenalina quando comparado à hemodiálise com membrana padrão.

   DESIGN DE ESTUDO

   Este estudo é uma investigação equivalente à fase I/II. É um estudo piloto, randomizado, cruzado e controlado. Os pacientes elegíveis receberão ambos os tratamentos. No entanto, a ordem do tratamento (primeiro tratamento A e depois B ou vice-versa) será alocada de forma aleatória (números aleatórios gerados por computador).

   Depois de completar o primeiro tratamento, os pacientes serão transferidos para o tratamento alternativo.

   Os tratamentos consistirão em:

   A) hemodiálise com membrana nova de poliamida (P2SH) por 4 horas ou B) hemodiálise com membrana de poliamida padrão

   O sangue será coletado (medição de citocinas séricas e beta2-microglobulina) no início de cada tratamento e após 4 horas de cada tratamento. Também será coletado dialisato para dosagem de citocinas e beta2-microglobulina para cálculo da depuração de citocinas e beta2-microglobulina.

   As mudanças na pressão arterial e na dose de noradrenalina serão registradas de hora em hora, como é rotina na Terapia Intensiva. Caso contrário, o tratamento do paciente continuará de acordo com as necessidades clínicas e com os cuidados padrão da UTI.

   É importante notar que os pacientes envolvidos no estudo normalmente receberiam hemofiltração padrão de qualquer maneira por causa de sua insuficiência renal, com todos os riscos e benefícios associados ao procedimento (inserção de cateter de duplo lúmen, circulação extracorpórea, anticoagulação).

   Como parte do estudo, no entanto, eles também receberão maior intensidade de tratamento, 4 horas de exposição a uma membrana modificada e algumas amostras de sangue adicionais (uma colher).

   É possível que o efeito da primeira terapia passe para a segunda. Para controlar esse efeito cruzado, a comparação estatística será realizada de acordo com a ordem de tratamento, bem como o tipo de tratamento, conforme publicado recentemente. (23)

   POPULAÇÃO DE ESTUDO

   Todos os pacientes que preenchem os critérios de consenso para sepse (21) e os critérios recentemente propostos para IRA grave (1) são elegíveis para o estudo.

   EXCLUSÕES ESPECÍFICAS

   • Pacientes menores de 18 anos.
   • Pacientes grávidas ou amamentando
   • Pacientes com alergia conhecida à poliamida
   • Espera-se que os pacientes morram em 24 horas
   • Pacientes nos quais há limitações na intensidade da terapia

   INSCRIÇÃO

   Assim que a elegibilidade do paciente for estabelecida, o consentimento informado será solicitado aos parentes mais próximos. Se o consentimento informado for obtido, o paciente será incluído no estudo. A enfermeira pesquisadora da UTI será responsável pela inscrição e posterior coleta de dados.

   PROTOCOLO DE ESTUDO

   Após a inscrição e randomização, o paciente será alocado para o tratamento A ou B.

   Um circuito extracorpóreo será montado para diálise com a máquina Fresenius 2008.

   A única diferença será que, um filtro que está sendo aplicado, será um filtro de poliamida de poros maiores. O outro filtro que está sendo aplicado, será um filtro padrão de poliamida.

   Cada tratamento será aplicado por 4 horas. Após cada tratamento, o circuito extracorpóreo será lavado com solução de Hartmann e a membrana trocada pelo material alternativo (cross over).

   Para cada tratamento, serão aplicadas as seguintes configurações técnicas:

   1. Fluxo sanguíneo a 200 ml/min
   2. Fluxo de dialisato a 300 ml/min
   3. Anticoagulação do filtro com heparina pré-filtro, se necessário (p. 1.000 UI/h)
   4. Dialisato tamponado com bicarbonato

   Após a conclusão dos 2 períodos de 4 horas de hemodiálise, os pacientes retornarão à terapia padrão (hemofiltração com membrana AN 69 a 2 L/h de troca de água plasmática) e continuarão seu tratamento normal.

   Randomização e Ocultação

   A randomização será baseada em números aleatórios gerados por computador. A alocação para o tratamento A ou B como primeiro tratamento será colocada em um envelope opaco por uma pessoa independente.

   Uma vez obtido o consentimento, o envelope será aberto e o tratamento iniciado. Os filtros serão cegos e ambos terão aparência idêntica, destacando apenas “Filtro A” ou “Filtro B”, respectivamente, em uma etiqueta colada em cada filtro.

   Por motivos de segurança do paciente, o monitoramento do filtro para a coagulação da membrana exige que o filtro seja visualizado o tempo todo.

   TAMANHO ESPERADO DA DIFERENÇA DE TRATAMENTO

   Este estudo é projetado para detectar uma diminuição de 30% nos níveis de IL-6. De uma investigação anterior muito semelhante (19), também assumimos um desvio padrão igual em tamanho ao efeito que está sendo testado. Usando estatísticas de comparação pareadas não paramétricas (teste de sinal classificado de Wilcoxon), uma amostra de 10 pacientes ofereceria um poder > 80% de detectar uma diferença de 30% em um alfa de 0,05 (22).

   RESULTADOS CLÍNICOS E ANÁLISE DE DADOS

   A análise primária será realizada com base na intenção de tratar. A análise secundária será realizada por análise de protocolo. A medida de resultado primário para este estudo é a depuração e a mudança nos níveis de IL-6. O resultado secundário é a depuração e mudança nos níveis de outras citocinas e beta2-Microglobulina.

   O outro desfecho secundário é a alteração na dose de noradrenalina necessária para manter a pressão arterial média basal (normalmente 70 mmHg)

   Os grupos de tratamento serão analisados ​​quanto às diferenças nos níveis de IL-6 após 4 horas de tratamento.

   Espera-se da observação clínica que os critérios de distribuição normal sejam violados. Portanto, a comparação será realizada por meio de um teste não paramétrico (teste do sinal ranqueado de Wilcoxon). A significância estatística será estabelecida em p<0,05.

   Os grupos também serão testados quanto a diferenças nas variáveis ​​de resultados secundários. Tais variáveis ​​de resultados secundários são:

   1. Alteração absoluta em todos os níveis séricos de citocinas para cada citocina e para beta2-microglobulina
   2. Mudança percentual na dose de noradrenalina
   3. Alteração da pressão arterial do valor pré-tratamento para o valor após 4 horas de tratamento
   4. Alteração percentual nos níveis séricos de citocinas para cada citocina

   Usando a variável de resultado primário, este estudo tem um poder de 80% de detectar uma diferença de 30% em um alfa de <0,05.

   A partir da observação clínica, espera-se que o recrutamento de 10 pacientes leve 3 meses.

   Coleção de dados

   A coleta de dados será realizada pelo Departamento de Terapia Intensiva. enfermeira pesquisadora e bolsistas de pesquisa.

   As seguintes variáveis ​​serão obtidas:

   Nome, sexo, idade e número do prontuário

   Data de admissão na UTI

   Diagnóstico de admissão

   Pontuação de gravidade da doença SAPS II na admissão

   Tempo de início do choque séptico

   Tempo de início da IRA

   Tempo de início da hemofiltração

   Índices hemodinâmicos, temperatura e índices bioquímicos no início e após 4 horas

   Uso de drogas inotrópicas e dose

   Uso de drogas vasopressoras e dose

   Produção de urina por hora (se presente)

   Tempo de início da ventilação mecânica

   Balanço hídrico a cada 4 horas de tratamento

   Albumina e eletrólitos no início e após 4 horas

   MEDICAMENTOS CONCOMITANTES

   Os medicamentos concomitantes serão administrados de acordo com os cuidados intensivos padrão

   EVENTOS ADVERSOS

   Se ocorrer algum evento adverso que possa estar relacionado ao dispositivo de teste, o tratamento será interrompido. A ocorrência será imediatamente comunicada ao Comitê de Ética conforme protocolo institucional.

   VIOLAÇÕES DE PROTOCOLO

   Todas as violações de protocolo serão registradas. Será então decidido se a natureza de tais violações foi tal que o paciente deve ser excluído da análise de dados primários.

   CANCELAMENTO

   O médico assistente terá o direito de retirar o paciente do estudo se acreditar que a continuação da participação está colocando em risco o bem-estar do paciente.

   Os pacientes que precisarem voltar ao teatro durante o período do estudo para uma emergência cirúrgica serão retirados do estudo.

   CONSENTIMENTO PARA INSCRIÇÃO DE AVALIAÇÃO

   Em todos os pacientes pode ser necessário pedir o consentimento do parente mais próximo. Todos esses pacientes são ventilados mecanicamente e muito doentes para dar consentimento informado

   PROBLEMAS ÉTICOS

   O material de poliamida usado para a membrana do estudo é muito seguro e tem sido usado em milhões de pacientes. Sua modificação é exclusivamente ao tamanho dos poros, não à sua composição. O efeito do tamanho dos poros nas perdas de proteína parece mínimo para proteínas > 60 kD em peso molecular, como a albumina. Testes precisos in vitro confirmam isso.

   Os dados preliminares da fase I também confirmam essa segurança. Consideramos teoricamente significativo o potencial benefício desta intervenção.

   Dado o equilíbrio de benefícios e riscos, consideramos ético proceder e buscar o consentimento informado.

   Referências

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