心臓手術における重炭酸ナトリウム

心肺バイパス後の腎障害は一般的です。 以前は正常な腎機能を持っていた患者の 11.4% から 42% は、血清クレアチニンの術後の上昇を示します。 これらの患者のほとんどは、短期または長期の腎置換を必要としませんが、急性腎不全患者の死亡率は、腎機能障害を発症していない患者よりも大幅に高くなります 1。

心肺バイパスは、非特異的免疫系の構成要素を活性化し、酸素フリーラジカルを含む化合物の生成につながります。 心臓手術を受けた 14 人の患者を対象とした研究では、心肺バイパスの開始から 15 分以内に血清脂質過酸化生成物 (チオバルビツール酸反応性物質) のレベルが上昇し、翌朝までに術前のレベルに戻ることがわかりました。 総血清抗酸化能はそれに対応して術中に減少し、術後 24 時間でも減少したままでした。 総血漿抗酸化物質の状態に関する同様の研究では、術後72時間までレベルが低下したことが示されました. 心肺バイパスが酸化ストレスと抗酸化能の枯渇を引き起こすことは明らかです。

酸素化一酸化窒素 (NO.) 溶液の N-ニトロソ化は、おそらくニトロソ化剤の陰イオン捕捉による NaBic の強力な捕捉能力によって大幅に阻害されることが以前に示されていました。 生理的濃度では、NaBic は一酸化窒素から生成されたペルオキシナイトライトと活性酸素種を除去します。 これは、NO生成剤の有害な影響の減少に寄与する可能性があります。 したがって、NaBic は NO 誘発毒性の調節因子となる可能性があります。 NaBic は、集中治療の設定において安全であると考えられており、識別可能な臨床的悪影響なしに、代謝性アシドーシスの患者の治療によく使用されます。 NaBic は、水素イオンを緩衝することによって pH レベルを上昇させます。 カリウムはますます細胞内に移動します。 アルカローシスと低カリウム血症を防ぐには、pH とカリウム レベルを頻繁に制御する必要があります。 これらの悪影響はまれであるか、通常は生化学的な性質のものにすぎません。

酸化ストレスは、高張グリセロールを使用して実験的に生成できます。 ラットにおける高張グリセロールの筋肉内注射は、抗酸化剤の腎減少レベルの著しい減少に関連する急性腎不全を引き起こす。 NaBic による前処理は、虚血またはドキソルビシンに続発する急性腎不全の動物モデルにおいて、塩化ナトリウムよりも保護的です。

放射線造影剤は、腎臓の酸化ストレスの一部を介して、一般的に腎機能障害を引き起こします。 承認された適応症ではありませんが、重炭酸ナトリウムの静脈内投与は、放射線造影剤による腎症の軽減に成功しており、標準的な静脈内輸液予防よりも効果的でした。 造影剤曝露前の NaBic による水分補給は、造影剤による腎不全の予防には、塩化ナトリウムによる水分補給よりも効果的です。 NaBic は、腎臓の髄質 pH を上昇させることで、pH 依存性のラジカル生成を遅らせることで酸素障害から保護する可能性があります。

心臓手術後の腎機能への影響については調査されていませんが、周術期重炭酸ナトリウムの他のシステムへの影響は研究されています。

15 人の乳児を対象とした臨床試験では、心臓矯正手術の術後直後に人工呼吸器を使用していましたが、重炭酸ナトリウムは動脈の pH を上昇させ、平均肺動脈圧を低下させ、心係数を上昇させ、肺血管抵抗を低下させました。 重炭酸ナトリウムの注入により、心肺バイパスを受けている 15 人の患者を対象とした観察研究で、皮膚の微小循環灌流が大幅に改善されました。

神経変性障害におけるチロシンニトロ化後に酸化ストレスを引き起こすペルオキシナイトライトの悪影響は、インビトロ実験で重炭酸ナトリウムの存在下で大幅に減少しました.

このように、重炭酸ナトリウムが心血管系、呼吸器系、および免疫系に影響を与え、心臓手術を受ける患者に有益である可能性があるという証拠があります.

仮説 心臓手術前の麻酔導入時から手術後 24 時間に重炭酸ナトリウムを投与すると、手術後の最初の 5 日以内にベースラインからピークレベルまでの血清クレアチニンの変化が 25% を超えるとして測定される腎機能の変化が減少します。

測定される副次的な結果には、次のものが含まれます。

• ベースラインからピークレベルまでの50％を超える血清クレアチニンの変化

  .術後1日目のクレアチニンクリアランス;

• 換気の長さ;
• ICU滞在;
• 入院;
• 術後2日目の血清クレアチニンレベル。
• 血漿抗酸化活性;
• 血液の細胞成分における NF-kB の活性化。
• 炎症誘発性サイトカイン応答
• 一酸化窒素シンターゼ経路の活性化

研究デザイン - 概要と理論的根拠

患者は無作為に割り付けられ、麻酔の導入から術後 24 時間まで 5% デキストロース中の重炭酸ナトリウム、またはプラセボ (ビヒクル) (5% デキストロース溶液中の 154mEq/L 生理食塩水) が投与されます。

血清クレアチニンは、尿量とともに腎機能の最も一般的に使用される臨床指標です。 どちらも術後 48 時間、つまり腎障害が発生する可能性が最も高い期間にわたって測定されます。 腎機能障害のより敏感な指標はクレアチニンクリアランスです。 これは、術後の最初の 24 時間にわたって測定されます。

酸化ストレスの予防における重炭酸ナトリウムの有効性は、総血漿抗酸化活性の測定（バソクプロインアッセイ）を使用し、8-イソプロスタンレベルの定量化によって評価されます。

重炭酸ナトリウムの腎臓への影響は、酸化ストレス誘発性腎不全に関連することが知られている血漿炎症誘発性サイトカイン (IL-1、IL-6、および TNF-α) のレベルと相関します。 誘導性一酸化窒素産生の活性化も腎不全に関連しており、血液の細胞成分における一酸化窒素シンターゼのmRNA発現に対する炭酸水素ナトリウムの影響は、リアルタイムPCRによって分析されます。 一酸化窒素産生は、血漿ニトロチロシン濃度の測定によって評価されます。 ニトロチロシンのアッセイは、硝酸塩と亜硝酸塩が腎排泄を受けるため、従来のGreiss反応（一酸化窒素の硝酸塩と亜硝酸誘導体を測定する）よりも優れており、これらの患者の多くは腎機能が変化しています.

分子レベルでは、酸化ストレスの刺激に関与する遺伝子の多くはプロモーター NF-kB によって制御されています。 血液の細胞成分は、確立されたELISA技術を使用してNF-kBについてアッセイされます。 血液の細胞成分中の NF-kB も、リアルタイム PCR を使用して分析されます。

無作為化

ランダム化は、コンピューターによって生成された乱数に基づいて行われます。 同意が得られると、重炭酸ナトリウムまたはプラセボによる治療の割り当ては、コード化された輸液バッグを調剤する独立した人 (臨床試験薬剤師) によって組織されます。 これは、劇場で患者の世話をする麻酔スタッフと、術後の患者の世話をする ICU 看護師に配信されます。

詳細なプロトコル

麻酔の導入直後、最初の外科的切開の前に、重炭酸ナトリウムを 5% デキストロース中 154mEq/L の用量で 60 分間 (3mL/kg/h) 投与し、続いて 154mEq/L を持続的に静脈内注入します。 23 時間にわたる 5% デキストロース (1mL/kg/h) またはプラセボ (5% デキストロース中の 154mEq/L 生理食塩水)。 プラセボを受けるように無作為に割り付けられた患者は、等量のデキストロースを受け取ります。 デキストロース溶液と重炭酸ナトリウム溶液の外観は似ており、識別用の試験番号以外に輸液バッグにマーキングはありません。

クレアチニンクリアランスの測定を可能にするために、ICU に到着するとすぐに 24 時間の尿収集が開始されます。 これは、病院の臨床病理検査室で測定されます。

治験責任医師または ICU 研究看護師によって、以下に詳述するように臨床データが記録されます。

サイトカインおよび分子分析のために、ヘパリン化血液のサンプル２０ｍｌを動脈系から採取する。 サンプルは、麻酔導入直後、集中治療室到着時、および手術後 6、12、24、および 72 時間に採取されます。 採取直後に、血液を低速で遠心分離して血漿を細胞成分から分離し、両方ともバッチ分析の前に-70度でアリコートに保存します。

血漿総抗酸化活性および 8-イソプロスタン、IL-1、IL-6、TNF-α、およびニトロチロシン濃度の分析は、市販の ELISA 試薬キット (Oxford Biomedical Research、Oxis Research、BioCore) を使用して実行されます。 血液の細胞成分は、市販の ELISA キット (Oxford Biomedical Research) を使用して NF-kB 濃度を測定し、iNOS および NF-kB mRNA についてもリアルタイム PCR 装置と Applied Biosystems が開発済みの 18S アッセイ試薬を使用して測定します。内因性コントロールとして。 主任研究者は、これらまたは類似の手法の経験があります。

統計と検出力の計算 過去 5 年間の 2500 人を超える患者の心臓手術データベースから入手できるデータを使用して、患者の 50% がベースラインからピークまでに 25% を超える血清クレアチニンの増加を示すと予測しています。

重炭酸ナトリウム群で臨床的に重要なこの割合の 30% への最小限の減少を考えると、100 人の患者が 0.05 のアルファで対照群と介入群の間の差を検出する 90% の検出力を持つ必要があります。

データ収集 データ収集は、治験責任医師、ICU研究看護師およびICU看護スタッフによって行われます。

次の変数が取得されます。

患者、性別、年齢のコード。 ICU への入院日 手術手技および心肺バイパスの時間 左心室機能の術前評価 血清クレアチニンおよび尿素 術前、術直後、その後 12 時間およびその後 24 時間ごと (臨床目的で測定)。 投与されたフルセミドの用量（またはフルセミド注入速度） 強心薬の使用 術後 24 時間の臨床目的で測定された心拍出量 術後 24 時間の 6 時間ごとの尿量 ICU からの退院日および退院日または死亡日

必要なリソース 研究の原則は、協力を申し出た関与する心臓麻酔医、心臓外科医、集中治療専門医、集中治療看護師と議論されています。 患者を割り当て、臨床データを収集する ICU 研究看護師。 薬局は、薬とプラセボの輸液バッグを準備する必要があります。 -24時間のクレアチニンクリアランス推定を実行するには、臨床病理学が必要になります（臨床的に示された検査に加えて）

プロトコル違反 すべてのプロトコル違反が記録されます。 次に、そのような違反の性質が、患者を一次データ分析から除外すべきものであったかどうかが決定されます。 そのような評価は、治療に対して盲検化されます。

中止 治療を担当する臨床医は、継続的な参加が患者の健康状態を危険にさらしていると考える場合、患者を研究から中止する権利を有します。

倫理的問題 この研究で使用された重炭酸ナトリウムは、代謝性アシドーシスの重篤な患者の管理における広範な臨床使用によって実証されているように、非常に安全であると考えられています。 この治療の潜在的な利点は理論的に重要であると考えています。 利益とリスクのバランスを考えると、研究者は続行し、インフォームド コンセントを求めることが倫理的であると考えています。

補償 これは研究者主導の研究であり、したがって、商業的スポンサーの補償は提供されていません。