Wodorowęglan sodu w kardiochirurgii

Zaburzenia czynności nerek po wykonaniu krążenia pozaustrojowego są powszechne. Od 11,4% do 42% pacjentów z wcześniej prawidłową czynnością nerek wykazuje pooperacyjny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. Podczas gdy większość tych pacjentów nie wymaga ani krótko-, ani długoterminowej wymiany nerki, śmiertelność pacjentów z ostrą niewydolnością nerek jest znacznie większa niż u tych, u których nie rozwinęła się dysfunkcja nerek1.

Bypass krążeniowo-oddechowy aktywuje elementy nieswoistego układu odpornościowego, co prowadzi do powstawania związków zawierających wolne rodniki tlenowe. Badanie 14 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym wykazało zwiększone poziomy produktów peroksydacji lipidów w surowicy (substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym) w ciągu 15 minut od rozpoczęcia krążenia pozaustrojowego, które powróciły do ​​poziomu sprzed operacji następnego ranka. Całkowita zdolność antyoksydacyjna surowicy była odpowiednio zmniejszona śródoperacyjnie i pozostała zmniejszona po 24 godzinach po operacji. Podobne badanie całkowitego statusu antyoksydacyjnego w osoczu wykazało obniżony poziom do 72 godzin po operacji. Oczywiste jest, że krążenie pozaustrojowe powoduje stres oksydacyjny i zmniejszenie zdolności antyoksydacyjnych.

Wcześniej wykazano, że N-nitrozowanie utlenionych roztworów tlenku azotu (NO) jest znacząco hamowane przez silną zdolność wychwytywania NaBic, przypuszczalnie przez wychwytywanie anionów przez środki nitrozujące. W stężeniach fizjologicznych NaBic wychwytuje nadtlenoazotyn i reaktywne formy tlenu wytwarzane z tlenku azotu. Może to przyczynić się do zmniejszenia szkodliwego działania czynników generujących NO. NaBic jest zatem potencjalnym regulatorem toksyczności indukowanej NO. NaBic jest uważany za bezpieczny w warunkach intensywnej terapii i jest często stosowany w leczeniu pacjentów z kwasicą metaboliczną bez zauważalnych działań niepożądanych. NaBic podnosi poziom pH poprzez buforowanie jonów wodorowych, co może powodować przesunięcia równowagi elektrolitowej, m.in. Potas będzie przemieszczany w coraz większym stopniu wewnątrzkomórkowo. Aby zapobiec zasadowicy i hipokaliemii, konieczna jest częsta kontrola pH i stężenia potasu. Te działania niepożądane są rzadkie lub zazwyczaj mają jedynie charakter biochemiczny.

Stres oksydacyjny można wytworzyć eksperymentalnie za pomocą hipertonicznego glicerolu. Domięśniowe wstrzyknięcie hipertonicznego glicerolu u szczurów przyspiesza ostrą niewydolność nerek związaną z wyraźnym spadkiem obniżonych poziomów środków przeciwutleniających w nerkach. Wstępne leczenie NaBic jest bardziej ochronne niż chlorek sodu w zwierzęcych modelach ostrej niewydolności nerek wtórnej do niedokrwienia lub doksorubicyny.

Barwnik kontrastowy często powoduje dysfunkcję nerek, częściowo poprzez stres oksydacyjny w nerkach. Chociaż nie jest to zatwierdzone wskazanie, dożylny wodorowęglan sodu był z powodzeniem stosowany do osłabiania nefropatii wywołanej kontrastem radiowym i był bardziej skuteczny niż standardowa profilaktyka płynami dożylnymi. Nawodnienie NaBic przed ekspozycją na kontrast jest skuteczniejsze niż nawodnienie chlorkiem sodu w profilaktyce niewydolności nerek wywołanej kontrastem. Zwiększając pH w rdzeniu nerkowym, NaBic może chronić przed uszkodzeniem tlenowym poprzez spowolnienie zależnej od pH produkcji rodników.

Chociaż nigdy nie badano jego wpływu na czynność nerek po operacji kardiochirurgicznej, badano wpływ okołooperacyjnego wodorowęglanu sodu na inne układy.

W badaniu klinicznym z udziałem 15 niemowląt, które były wentylowane mechanicznie w bezpośrednim okresie pooperacyjnym po korekcyjnej operacji kardiochirurgicznej, wodorowęglan sodu zwiększał pH krwi tętniczej, obniżał średnie ciśnienie tętnicze płucne i zwiększał wskaźnik sercowy, powodując zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego. Wlew wodorowęglanu sodu spowodował znaczną poprawę perfuzji mikrokrążenia skórnego w badaniu obserwacyjnym z udziałem 15 pacjentów poddawanych zabiegowi krążenia pozaustrojowego.

Negatywne skutki nadtlenoazotynu wywołującego stres oksydacyjny po nitrowaniu tyrozyny w chorobach neurodegeneracyjnych były silnie redukowane w obecności wodorowęglanu sodu w eksperymentach in vitro.

Istnieją zatem dowody na to, że wodorowęglan sodu wpływa na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i odpornościowy i może być korzystny dla pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.

Hipotezy Wodorowęglan sodu podawany od momentu indukcji znieczulenia przed operacją kardiochirurgiczną i przez 24 godziny po operacji powoduje zmniejszenie zmiany czynności nerek mierzonej jako zmiana kreatyniny w surowicy o ponad 25% od poziomu wyjściowego do maksymalnego w ciągu pierwszych pięciu dni po operacji.

Wyniki drugorzędne, które będą mierzone, obejmują:

• zmiana stężenia kreatyniny w surowicy większa niż 50% od poziomu wyjściowego do maksymalnego

  . klirens kreatyniny w pierwszej dobie pooperacyjnej;

• długość wentylacji;
• pobyt na OIT;
• pobyt w szpitalu;
• stężenie kreatyniny w surowicy w 2. dniu po operacji;
• aktywność przeciwutleniająca osocza;
• Aktywacja NF-kB w komórkowych składnikach krwi;
• prozapalna odpowiedź cytokinowa
• Aktywacja szlaku syntazy tlenku azotu

Projekt badania – przegląd i uzasadnienie

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wodorowęglan sodu w 5% dekstrozie od wprowadzenia znieczulenia do 24 godzin po operacji lub placebo (podłoże) (154 mEq/l roztworu soli w 5% roztworze dekstrozy).

Stężenie kreatyniny w surowicy jest najczęściej stosowanym klinicznym wskaźnikiem czynności nerek wraz z wydalaniem moczu. Oba będą mierzone przez 48 godzin po operacji – okres, w którym najprawdopodobniej rozwinie się niewydolność nerek. Bardziej czułym wskaźnikiem dysfunkcji nerek jest klirens kreatyniny. Zostanie to zmierzone w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji.

Skuteczność wodorowęglanu sodu w zapobieganiu stresowi oksydacyjnemu zostanie oceniona za pomocą miary całkowitej aktywności antyoksydacyjnej osocza (test batokuproiny) oraz ilościowego oznaczenia poziomów 8-izoprostanu.

Jakikolwiek wpływ wodorowęglanu sodu na nerki będzie skorelowany z poziomami cytokin prozapalnych w osoczu (IL-1, IL-6 i TNF-alfa), o których wiadomo, że są związane z niewydolnością nerek wywołaną stresem oksydacyjnym. Aktywacja indukowanej produkcji tlenku azotu jest również związana z niewydolnością nerek, a wpływ wodorowęglanu sodu na ekspresję mRNA syntazy tlenku azotu w komórkowych składnikach krwi będzie badany metodą PCR w czasie rzeczywistym. Wytwarzanie tlenku azotu będzie oceniane poprzez pomiar stężenia nitrotyrozyny w osoczu. Test nitrotyrozyny jest lepszy od tradycyjnej reakcji Greissa (która mierzy azotany i azotyny pochodne tlenku azotu), ponieważ azotany i azotyny są wydalane przez nerki, a wielu z tych pacjentów będzie miało zmienioną czynność nerek.

Na poziomie molekularnym wiele genów odpowiedzialnych za stymulację stresu oksydacyjnego jest regulowanych przez promotor NF-kB. Komórkowe składniki krwi będą badane pod kątem NF-kB przy użyciu uznanej techniki ELISA. NF-kB w komórkowych składnikach krwi będzie również oznaczany przy użyciu PCR w czasie rzeczywistym.

Randomizacja

Randomizacja będzie oparta na losowych liczbach generowanych przez komputer. Po uzyskaniu zgody niezależna osoba (farmaceuta prowadzący badania kliniczne) zorganizuje przydział leczenia wodorowęglanem sodu lub placebo, który wyda zakodowane worki infuzyjne. Zostanie on dostarczony personelowi anestezjologicznemu opiekującemu się pacjentem na sali operacyjnej oraz pielęgniarce OIOM opiekującej się pacjentem w okresie pooperacyjnym.

Szczegółowy protokół

Bezpośrednio po indukcji znieczulenia, przed pierwszym nacięciem chirurgicznym, zostanie podany wodorowęglan sodu w dawce 154 mEq/l w 5% roztworze dekstrozy przez 60 minut (3 ml/kg/h), a następnie ciągły wlew dożylny 154 mEq/l w 5% dekstrozy przez 23 godziny (1 ml/kg/h) lub placebo (154 mEq/l soli fizjologicznej w 5% dekstrozie). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo otrzymają równoważną objętość dekstrozy. Wygląd roztworu dekstrozy i roztworów wodorowęglanu sodu jest podobny, a na worku infuzyjnym nie będzie żadnych oznaczeń poza numerem identyfikacyjnym badania.

24-godzinna zbiórka moczu rozpocznie się natychmiast po przybyciu na OIOM, aby umożliwić określenie klirensu kreatyniny. Zostanie to zmierzone w szpitalnym laboratorium patologii klinicznej.

Dane kliniczne będą rejestrowane zgodnie z poniższym opisem przez badaczy lub pielęgniarkę badawczą OIOM.

Z linii tętniczej zostanie pobrane 20 ml próbek heparynizowanej krwi do analizy cytokin i analizy molekularnej. Próbki będą pobierane bezpośrednio po indukcji znieczulenia, po przybyciu na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12 i 24 oraz 72 godziny po operacji. Bezpośrednio po pobraniu krew zostanie odwirowana z małą prędkością w celu oddzielenia osocza od składników komórkowych, z których oba będą przechowywane w porcjach w temperaturze -70 stopni przed analizą partii.

Analiza całkowitej aktywności antyoksydacyjnej osocza oraz stężeń 8-izoprostanu, IL-1, IL-6, TNF-alfa i nitrotyrozyny zostanie przeprowadzona przy użyciu dostępnych na rynku zestawów odczynników ELISA (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). Komórkowe składniki krwi będą oznaczane pod kątem stężenia NF-kB przy użyciu dostępnego w handlu zestawu ELISA (Oxford Biomedical Research), również pod kątem mRNA iNOS i NF-kB przy użyciu maszyny do PCR w czasie rzeczywistym i opracowanych przez Applied Biosystems odczynników testowych z 18S jako kontrolę endogenną. Główny badacz ma doświadczenie w stosowaniu tych lub podobnych technik.

Statystyki i obliczenia mocy Korzystając z danych dostępnych z naszej bazy danych kardiochirurgii, obejmujących ponad 2500 pacjentów w ciągu ostatnich 5 lat, spodziewamy się, że u 50% pacjentów wystąpi wzrost stężenia kreatyniny w surowicy większy niż 25% od wartości początkowej do wartości szczytowej w grupie kontrolnej.

Biorąc pod uwagę minimalne klinicznie istotne zmniejszenie tego odsetka do 30% w grupie otrzymującej wodorowęglan sodu, potrzebnych jest 100 pacjentów, aby uzyskać 90% moc wykrywania różnicy między grupą kontrolną a grupą interwencyjną na poziomie alfa równym 0,05.

Zbieranie danych Zbieranie danych będzie wykonywane przez głównego badacza, pielęgniarkę badawczą OIOM i personel pielęgniarski OIOM.

Otrzymane zostaną następujące zmienne:

Kod dla pacjenta, płci i wieku. Data przyjęcia na OIT Zabieg operacyjny i czas przebywania na krążeniu pozaustrojowym Przedoperacyjna ocena funkcji lewej komory Stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy przed operacją, bezpośrednio po operacji, 12 i co 24 godziny (mierzone do celów klinicznych). Dawki podanego frusemidu (lub szybkość infuzji frusemidu) Zastosowanie leków inotropowych Rzut serca mierzony w celach klinicznych w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji Wydalanie moczu w każdym okresie 6 godzin przez 24 godziny po operacji Data wypisu z OIOM i szpitala lub zgon

Wymagane zasoby Zasada badania została omówiona z zaangażowanymi anestezjologami kardiochirurgicznymi, lekarzami intensywnej terapii i pielęgniarkami intensywnej terapii, którzy zaoferowali swoją współpracę. Pielęgniarka badawcza OIOM do przydzielania pacjentów i zbierania danych klinicznych. Apteka będzie zobowiązana do przygotowania worków infuzyjnych z lekiem i placebo. Patolog kliniczny będzie zobowiązany do przeprowadzenia 24-godzinnego oszacowania klirensu kreatyniny (oprócz badań wskazanych klinicznie)

Naruszenia protokołów Wszystkie naruszenia protokołów będą rejestrowane. Następnie zostanie podjęta decyzja, czy charakter takiego naruszenia był taki, że pacjent powinien zostać wykluczony z pierwotnej analizy danych. Taka ocena będzie ślepa na leczenie.

Wycofanie się Lekarz prowadzący leczenie będzie miał prawo do wycofania pacjenta z badania, jeśli uzna, że ​​dalsze uczestnictwo zagraża dobremu samopoczuciu pacjenta.

Kwestie etyczne Wodorowęglan sodu stosowany w tym badaniu jest uważany za bardzo bezpieczny, co wykazano w jego szerokim zastosowaniu klinicznym w leczeniu krytycznie chorych pacjentów z kwasicą metaboliczną. Uważamy, że potencjalna korzyść z tego leczenia jest teoretycznie istotna. Biorąc pod uwagę równowagę korzyści i ryzyka, badacze uważają za etyczne kontynuowanie i uzyskanie świadomej zgody.

Odszkodowanie Jest to badanie zainicjowane przez badacza iw związku z tym nie zapewniono odszkodowania od sponsora komercyjnego.