Natriumbicarbonat in der Herzchirurgie

Eine Nierenfunktionsstörung nach einem Herz-Lungen-Bypass ist häufig. 11,4 % bis 42 % der Patienten mit zuvor normaler Nierenfunktion zeigen einen postoperativen Anstieg des Serumkreatinins. Während die meisten dieser Patienten weder kurz- noch langfristig einen Nierenersatz benötigen, ist die Sterblichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen wesentlich höher als bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung1.

Der kardiopulmonale Bypass aktiviert Komponenten des unspezifischen Immunsystems, was zur Bildung von Verbindungen führt, die freie Sauerstoffradikale enthalten. Eine Studie mit 14 Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen mussten, fand innerhalb von 15 Minuten nach Beginn des kardiopulmonalen Bypasses erhöhte Konzentrationen von Serum-Lipidperoxidationsprodukten (Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen), die bis zum nächsten Morgen auf die präoperativen Werte zurückkehrten. Die antioxidative Gesamtkapazität des Serums war intraoperativ entsprechend verringert und blieb 24 Stunden postoperativ verringert. Eine ähnliche Studie zum Antioxidantien-Gesamtstatus im Plasma zeigte bis zu 72 Stunden nach der Operation verringerte Werte. Es ist klar, dass der kardiopulmonale Bypass oxidativen Stress und eine Erschöpfung der antioxidativen Kapazität verursacht.

Es wurde zuvor gezeigt, dass die N-Nitrosierung von sauerstoffhaltigen Stickoxid(NO.)-Lösungen durch die starke Abfangfähigkeit von NaBic signifikant gehemmt wird, vermutlich durch Abfangen von Anionen von nitrosierenden Mitteln. Bei physiologischen Konzentrationen fängt NaBic Peroxynitrit und reaktive Sauerstoffspezies ab, die aus Stickstoffmonoxid erzeugt werden. Dies kann zu einer Verringerung der schädlichen Wirkungen von NO-erzeugenden Mitteln beitragen. NaBic ist daher ein potentieller Regulator der NO-induzierten Toxizität. NaBic gilt im Rahmen der Intensivbehandlung als sicher und wird häufig bei der Behandlung von Patienten mit metabolischer Azidose ohne erkennbare unerwünschte klinische Wirkungen eingesetzt. NaBic erhöht den pH-Wert durch Pufferung von Wasserstoffionen, was zu Verschiebungen des Elektrolythaushaltes führen kann, z.B. Kalium wird zunehmend intrazellulär verschoben. Eine häufige Kontrolle des pH- und Kaliumspiegels ist erforderlich, um Alkalose und Hypokaliämie zu verhindern. Diese Nebenwirkungen sind gelegentlich oder typischerweise nur biochemischer Natur.

Oxidativer Stress kann experimentell mit hypertonem Glycerin erzeugt werden. Die intramuskuläre Injektion von hypertonem Glycerol bei Ratten führt zu akutem Nierenversagen, das mit einer deutlichen Abnahme der reduzierten Nierenspiegel von Antioxidantien einhergeht. Die Vorbehandlung mit NaBic ist in Tiermodellen von akutem Nierenversagen infolge von Ischämie oder Doxorubicin schützender als Natriumchlorid.

Röntgenkontrastmittel verursachen häufig Nierenfunktionsstörungen, teilweise durch oxidativen Stress in der Niere. Obwohl es sich nicht um eine zugelassene Indikation handelt, wurde intravenöses Natriumbicarbonat erfolgreich zur Abschwächung einer durch Röntgenkontrastmittel induzierten Nephropathie eingesetzt und war wirksamer als die standardmäßige intravenöse Flüssigkeitsprophylaxe. Hydratation mit NaBic vor der Kontrastmittelexposition ist wirksamer als Hydratation mit Natriumchlorid zur Prophylaxe von kontrastmittelinduziertem Nierenversagen. Durch die Erhöhung des medullären pH-Werts in den Nieren könnte NaBic vor Sauerstoffschäden schützen, indem es die pH-abhängige Radikalproduktion verlangsamt.

Während die Auswirkungen von Natriumbicarbonat auf die Nierenfunktion nach Herzoperationen nie untersucht wurden, wurde die Wirkung von perioperativem Natriumbicarbonat auf andere Systeme untersucht.

In einer klinischen Studie mit 15 Säuglingen, die während der unmittelbaren postoperativen Phase nach einer korrektiven Herzoperation mechanisch beatmet wurden, erhöhte Natriumbicarbonat den arteriellen pH-Wert, senkte den mittleren pulmonalarteriellen Druck und erhöhte den Herzindex, was zu einer Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstands führte. Die Infusion von Natriumbicarbonat führte in einer Beobachtungsstudie mit 15 Patienten, die sich einem kardiopulmonalen Bypass unterzogen, zu einer signifikanten Verbesserung der mikrozirkulatorischen Durchblutung der Haut.

Die negativen Wirkungen von Peroxynitrit, die oxidativen Stress nach Tyrosinnitrierung bei neurodegenerativen Erkrankungen verursachen, wurden in Gegenwart von Natriumbicarbonat in In-vitro-Experimenten stark reduziert.

Es gibt somit Hinweise darauf, dass Natriumbicarbonat das Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Immunsystem beeinflusst und für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, von Nutzen sein kann.

Hypothesen Natriumbikarbonat, das ab dem Zeitpunkt der Narkoseeinleitung vor der Herzoperation und für 24 Stunden postoperativ verabreicht wird, führt zu einer verringerten Veränderung der Nierenfunktion, gemessen als Serum-Kreatinin-Änderung von mehr als 25 % vom Ausgangswert bis zum Spitzenwert innerhalb der ersten fünf postoperativen Tage.

Zu den sekundären Ergebnissen, die gemessen werden, gehören:

• Veränderung des Serumkreatinins um mehr als 50 % vom Ausgangswert bis zum Spitzenwert

  . Kreatinin-Clearance am ersten postoperativen Tag;

• Länge der Belüftung;
• Aufenthalt auf der Intensivstation;
• Krankenhausaufenthalt;
• Serumkreatininspiegel am Tag 2 nach der Operation;
• antioxidative Aktivität im Plasma;
• NF-kB-Aktivierung in den zellulären Blutbestandteilen;
• entzündungsfördernde Zytokinantwort
• Aktivierung des Stickoxid-Synthase-Signalwegs

Studiendesign – Überblick und Begründung

Die Patienten erhalten randomisiert Natriumbicarbonat in 5 % Dextrose ab Einleitung der Anästhesie bis 24 Stunden nach der Operation oder ein Placebo (Vehikel) (154 mÄq/l Kochsalzlösung in 5 % Dextroselösung).

Serumkreatinin ist neben der Urinausscheidung der am häufigsten verwendete klinische Indikator für die Nierenfunktion. Beide werden postoperativ 48 Stunden lang gemessen – der Zeitraum, in dem sich am wahrscheinlichsten eine Nierenfunktionsstörung entwickelt. Ein empfindlicherer Indikator für eine Nierenfunktionsstörung ist die Kreatinin-Clearance. Dies wird in den ersten 24 Stunden nach der Operation gemessen.

Die Wirksamkeit von Natriumbicarbonat bei der Vorbeugung von oxidativem Stress wird unter Verwendung einer Messung der antioxidativen Gesamtaktivität im Plasma (der Bathocuproin-Assay) und durch Quantifizierung der 8-Isoprostan-Spiegel bewertet.

Jegliche renale Wirkung von Natriumbicarbonat korreliert mit Plasmaspiegeln entzündungsfördernder Zytokine (IL-1, IL-6 und TNF-alpha), von denen bekannt ist, dass sie mit durch oxidativen Stress induziertem Nierenversagen assoziiert sind. Die Aktivierung der induzierbaren Stickoxidproduktion ist auch mit Nierenversagen verbunden, und die Wirkung von Natriumbicarbonat auf die Stickoxid-Synthase-mRNA-Expression in den zellulären Bestandteilen des Blutes wird durch Echtzeit-PCR untersucht. Die Stickoxidproduktion wird durch Messung der Plasma-Nitrotyrosinkonzentration bewertet. Der Nitrotyrosin-Assay ist der traditionellen Greiss-Reaktion (die Nitrat- und Nitritderivate von Stickoxid misst) überlegen, da Nitrat und Nitrit renal ausgeschieden werden und viele dieser Patienten eine veränderte Nierenfunktion haben.

Auf molekularer Ebene werden viele der Gene, die für die Stimulierung von oxidativem Stress verantwortlich sind, durch den Promotor NF-kB reguliert. Die zellulären Bestandteile des Blutes werden unter Verwendung einer etablierten ELISA-Technik auf NF-kB untersucht. NF-kB in den zellulären Bestandteilen des Blutes wird ebenfalls mittels Echtzeit-PCR untersucht.

Randomisierung

Die Randomisierung basiert auf computergenerierten Zufallszahlen. Sobald die Zustimmung eingeholt wurde, wird die Zuteilung entweder der Behandlung mit Natriumbicarbonat oder Placebo von einer unabhängigen Person (Apotheker für klinische Studien) organisiert, die die codierten Infusionsbeutel ausgibt. Diese wird dem Anästhesiepersonal, das sich um den Patienten im OP kümmert, und der Pflegekraft auf der Intensivstation, die sich postoperativ um den Patienten kümmert, ausgehändigt.

Ausführliches Protokoll

Unmittelbar nach Einleitung der Anästhesie, vor dem ersten chirurgischen Schnitt, wird Natriumbikarbonat in einer Dosis von 154 mEq/l in 5 % Dextrose über 60 Minuten (3 ml/kg/h) verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen IV-Infusion von 154 mEq/l in 5 % Dextrose über 23 Stunden (1 ml/kg/h) oder Placebo (154 mEq/l Kochsalzlösung in 5 % Dextrose). Patienten, die randomisiert Placebo erhalten, erhalten eine äquivalente Menge Dextrose. Das Aussehen der Dextrose-Lösung und der Natriumbicarbonat-Lösung ist ähnlich, und auf dem Infusionsbeutel befindet sich außer einer identifizierenden Studiennummer keine andere Markierung.

Unmittelbar nach der Ankunft auf der Intensivstation beginnt eine 24-Stunden-Urinsammlung, um die Bestimmung der Kreatinin-Clearance zu ermöglichen. Dies wird im klinisch-pathologischen Labor des Krankenhauses gemessen.

Klinische Daten werden wie unten beschrieben von den Prüfärzten oder der Forschungskrankenschwester der Intensivstation aufgezeichnet.

20-ml-Proben von heparinisiertem Blut werden aus der arteriellen Leitung zur Zytokin- und Molekularanalyse entnommen. Proben werden unmittelbar nach Einleitung der Anästhesie, bei Ankunft auf der Intensivstation sowie 6, 12 und 24 und 72 Stunden nach der Operation entnommen. Unmittelbar nach der Entnahme wird das Blut bei niedriger Geschwindigkeit zentrifugiert, um das Plasma von den Zellbestandteilen zu trennen, die beide vor der Chargenanalyse in Aliquots bei -70 Grad gelagert werden.

Die Analyse der antioxidativen Gesamtaktivität und der Konzentrationen von 8-Isoprostan, IL-1, IL-6, TNF-alpha und Nitrotyrosin im Plasma wird unter Verwendung von im Handel erhältlichen ELISA-Reagenzkits (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore) durchgeführt. Die zellulären Bestandteile des Blutes werden mit einem kommerziell erhältlichen ELISA-Kit (Oxford Biomedical Research) auf die NF-kB-Konzentration getestet, auch auf iNOS und NF-kB-mRNAs mit einem Echtzeit-PCR-Gerät und vorentwickelten Assay-Reagenzien von Applied Biosystems mit 18S als endogene Kontrolle. Der Studienleiter hat Erfahrung mit diesen oder ähnlichen Techniken.

Statistik und Power-Berechnung Unter Verwendung von Daten, die aus unserer Herzchirurgie-Datenbank von über 2500 Patienten in den letzten 5 Jahren verfügbar sind, erwarten wir, dass 50 % der Patienten in der Kontrollgruppe einen Anstieg des Serum-Kreatinins von mehr als 25 % vom Ausgangswert bis zum Höchstwert entwickeln.

Bei einer minimalen klinisch bedeutsamen Reduzierung dieses Anteils auf 30 % in der Natriumbikarbonat-Gruppe sind 100 Patienten erforderlich, um bei einem Alpha von 0,05 eine 90-prozentige Trennschärfe zum Nachweis eines Unterschieds zwischen der Kontroll- und der Interventionsgruppe zu haben.

Datenerhebung Die Datenerhebung erfolgt durch den leitenden Prüfarzt, die Forschungskrankenschwester der Intensivstation und das Pflegepersonal der Intensivstation.

Die folgenden Variablen werden erhalten:

Code für Patient, Geschlecht und Alter. Datum der Aufnahme auf der Intensivstation Operatives Verfahren und Zeit des kardiopulmonalen Bypasses Präoperative Beurteilung der linksventrikulären Funktion Serumkreatinin und -harnstoff präoperativ, unmittelbar postoperativ, 12 und alle 24 Stunden danach (wie für klinische Zwecke gemessen). Verabreichte Frusemid-Dosen (oder Frusemid-Infusionsrate) Verwendung von Inotropika Herzzeitvolumen, wann immer für klinische Zwecke in den ersten 24 Stunden nach der Operation gemessen Urinausscheidung in jedem 6-Stunden-Zeitraum für die 24 Stunden nach der Operation

Benötigte Ressourcen Das Prinzip der Studie wurde mit den beteiligten Herzanästhesisten, Herzchirurgen, Intensivmedizinern und Intensivpflegern besprochen, die ihre Mitarbeit angeboten haben. Forschungskrankenschwester auf der Intensivstation, um Patienten zuzuweisen und klinische Daten zu sammeln. Die Apotheke muss Arzneimittel- und Placebo-Infusionsbeutel vorbereiten. Eine klinische Pathologie ist erforderlich, um eine 24-Stunden-Schätzung der Kreatinin-Clearance durchzuführen (zusätzlich zu den klinisch indizierten Tests).

Protokollverletzungen Alle Protokollverletzungen werden aufgezeichnet. Es wird dann entschieden, ob die Art eines solchen Verstoßes derart war, dass der Patient von der Primärdatenanalyse ausgeschlossen werden sollte. Eine solche Bewertung wird für die Behandlung verblindet.

Rücktritt Der behandelnde Kliniker hat das Recht, den Patienten von der Studie zurückzuziehen, wenn er der Meinung ist, dass die fortgesetzte Teilnahme das Wohl des Patienten gefährdet.

Ethische Aspekte Das in dieser Studie verwendete Natriumbikarbonat gilt als sehr sicher, wie seine weitverbreitete klinische Anwendung bei der Behandlung von kritisch kranken Patienten mit metabolischer Azidose gezeigt hat. Wir halten den potenziellen Nutzen dieser Behandlung für theoretisch signifikant. Angesichts des ausgewogenen Nutzen-Risiko-Verhältnisses halten es die Prüfärzte für ethisch vertretbar, fortzufahren und eine Einwilligung nach Aufklärung einzuholen.

Entschädigung Dies ist eine von Prüfärzten initiierte Studie, und dementsprechend wurde keine Entschädigung des kommerziellen Sponsors gewährt.