Bicarbonato de Sodio en Cirugía Cardiaca

La insuficiencia renal después de la circulación extracorpórea es común. Del 11,4 % al 42 % de los pacientes con una función renal previamente normal muestran un aumento posoperatorio de la creatinina sérica. Si bien la mayoría de estos pacientes no requieren reemplazo renal a corto o largo plazo, la mortalidad de los pacientes con insuficiencia renal aguda es sustancialmente mayor que la de aquellos que no desarrollan disfunción renal1.

El bypass cardiopulmonar activa componentes del sistema inmunitario no específico, lo que conduce a la generación de compuestos que contienen radicales libres de oxígeno. Un estudio de 14 pacientes sometidos a cirugía cardíaca encontró niveles elevados de productos de peroxidación de lípidos séricos (sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico) dentro de los 15 minutos posteriores al comienzo de la circulación extracorpórea, que volvieron a los niveles preoperatorios a la mañana siguiente. La capacidad antioxidante sérica total disminuyó correspondientemente durante la operación y permaneció disminuida a las 24 horas después de la operación. Un estudio similar del estado antioxidante total del plasma mostró niveles reducidos hasta 72 horas después de la operación. Está claro que el bypass cardiopulmonar provoca estrés oxidativo y agotamiento de la capacidad antioxidante.

Se demostró previamente que la N-nitrosación de soluciones de óxido nítrico oxigenado (NO.) estaba significativamente inhibida por la fuerte capacidad de eliminación de NaBic, presumiblemente por la eliminación de aniones de los agentes nitrosantes. En concentraciones fisiológicas, NaBic elimina el peroxinitrito y las especies reactivas de oxígeno generadas a partir del óxido nítrico. Esto puede contribuir a una reducción de los efectos nocivos de los agentes generadores de NO. Por lo tanto, NaBic es un regulador potencial de la toxicidad inducida por NO. Se considera que NaBic es seguro en el contexto del tratamiento de cuidados intensivos y, a menudo, se usa en el tratamiento de pacientes con acidosis metabólica sin ningún efecto clínico adverso perceptible. NaBic aumenta el nivel de pH al amortiguar los iones de hidrógeno, lo que puede causar cambios en el equilibrio de electrolitos, p. El potasio se desplazará cada vez más intracelular. Se requiere un control frecuente de los niveles de pH y potasio para prevenir la alcalosis y la hipopotasemia. Estos efectos adversos son poco comunes o típicamente solo de naturaleza bioquímica.

El estrés oxidativo se puede producir experimentalmente utilizando glicerol hipertónico. La inyección intramuscular de glicerol hipertónico en ratas precipita insuficiencia renal aguda asociada con una marcada disminución en los niveles renales reducidos de agentes antioxidantes. El pretratamiento con NaBic es más protector que el cloruro de sodio en modelos animales de insuficiencia renal aguda secundaria a isquemia o doxorrubicina.

El tinte de radiocontraste comúnmente causa disfunción renal, en parte debido al estrés oxidativo en el riñón. Si bien no es una indicación aprobada, el bicarbonato de sodio intravenoso se ha utilizado con éxito para atenuar la nefropatía inducida por contraste radiológico y fue más eficaz que la profilaxis con líquidos intravenosos estándar. La hidratación con NaBic antes de la exposición al contraste es más eficaz que la hidratación con cloruro de sodio para la profilaxis de la insuficiencia renal inducida por el contraste. Al aumentar el pH medular en los riñones, NaBic podría proteger de la lesión por oxígeno al disminuir la producción de radicales dependientes del pH.

Si bien nunca se investigaron sus efectos sobre la función renal después de la cirugía cardíaca, se estudió el efecto del bicarbonato de sodio perioperatorio en otros sistemas.

En un ensayo clínico con 15 lactantes que recibieron ventilación mecánica durante el período posoperatorio inmediato después de una cirugía cardíaca correctiva, el bicarbonato de sodio aumentó el pH arterial, disminuyó la presión arterial pulmonar media y aumentó el índice cardíaco, lo que resultó en una disminución de la resistencia vascular pulmonar. La infusión de bicarbonato de sodio resultó en una mejora significativa en la perfusión microcirculatoria de la piel en un estudio de observación con 15 pacientes sometidos a circulación extracorpórea.

Los efectos negativos del peroxinitrito que causa estrés oxidativo después de la nitración de tirosina en trastornos neurodegenerativos se redujeron fuertemente en presencia de bicarbonato de sodio en experimentos in vitro.

Por lo tanto, existe evidencia de que el bicarbonato de sodio afecta los sistemas cardiovascular, respiratorio e inmunológico y puede ser beneficioso para los pacientes que se someten a cirugía cardíaca.

Hipótesis El bicarbonato de sodio administrado desde el momento de la inducción de la anestesia antes de la cirugía cardíaca y durante las 24 horas posteriores a la operación da como resultado una disminución del cambio en la función renal medida como un cambio de creatinina sérica superior al 25 % desde el inicio hasta el nivel máximo dentro de los primeros cinco días posteriores a la operación.

Los resultados secundarios que se medirán incluyen:

• cambio en la creatinina sérica superior al 50% desde el nivel inicial hasta el nivel máximo

  . aclaramiento de creatinina durante el primer día postoperatorio;

• duración de la ventilación;
• estancia en UCI;
• estancia en el hospital;
• niveles de creatinina sérica en el día 2 después de la operación;
• actividad antioxidante plasmática;
• activación de NF-kB en los componentes celulares de la sangre;
• respuesta de citocinas proinflamatorias
• Activación de la vía de la óxido nítrico sintasa

Diseño del estudio: descripción general y justificación

Los pacientes serán aleatorizados para recibir bicarbonato de sodio en dextrosa al 5 % desde la inducción de la anestesia hasta 24 horas después de la operación, o un placebo (vehículo) (154 mEq/L de solución salina en dextrosa al 5 %).

La creatinina sérica es el indicador clínico más utilizado de la función renal junto con la diuresis. Ambos se medirán durante las 48 horas posteriores a la operación, el período de tiempo durante el cual es más probable que se desarrolle una insuficiencia renal. Un indicador más sensible de disfunción renal es el aclaramiento de creatinina. Esto se medirá durante las primeras 24 horas después de la operación.

La eficacia del bicarbonato de sodio en la prevención del estrés oxidativo se evaluará utilizando una medida de la actividad antioxidante plasmática total (ensayo de batocuproína) y mediante la cuantificación de los niveles de 8-isoprostano.

Cualquier efecto renal del bicarbonato de sodio se correlacionará con los niveles de citocinas proinflamatorias en plasma (IL-1, IL-6 y TNF-alfa), que se sabe que están asociadas con la insuficiencia renal inducida por el estrés oxidativo. La activación de la producción inducible de óxido nítrico también está asociada con la insuficiencia renal, y el efecto del bicarbonato de sodio sobre la expresión del ARNm de la óxido nítrico sintasa en los componentes celulares de la sangre se evaluará mediante PCR en tiempo real. La producción de óxido nítrico se evaluará midiendo la concentración de nitrotirosina en plasma. El ensayo de nitrotirosina es superior a la reacción de Greiss tradicional (que mide nitrato y nitrito derivados del óxido nítrico), ya que el nitrato y el nitrito se excretan por los riñones y muchos de estos pacientes tendrán una función renal alterada.

A nivel molecular, muchos de los genes responsables de estimular el estrés oxidativo están regulados por el promotor NF-kB. Los componentes celulares de la sangre se analizarán para NF-kB utilizando una técnica ELISA establecida. El NF-kB en los componentes celulares de la sangre también se analizará mediante PCR en tiempo real.

Aleatorización

La aleatorización se basará en números aleatorios generados por computadora. Una vez obtenido el consentimiento, una persona independiente (farmacéutico de ensayos clínicos) organizará la asignación del tratamiento con bicarbonato de sodio o placebo y dispensará las bolsas de perfusión codificadas. Esto se entregará al personal de anestesia que atiende al paciente en el quirófano y a la enfermera de la UCI que atiende al paciente en el posoperatorio.

Protocolo detallado

Inmediatamente después de la inducción de la anestesia, antes de la primera incisión quirúrgica, se administrará bicarbonato de sodio en una dosis de 154 mEq/l en dextrosa al 5 % durante 60 min (3 ml/kg/h) seguido de una infusión intravenosa continua de 154 mEq/l en dextrosa al 5 % durante 23 horas (1 ml/kg/h) o placebo (154 mEq/l de solución salina en dextrosa al 5 %). Los pacientes aleatorizados para recibir placebo recibirán un volumen equivalente de dextrosa. La apariencia de la solución de dextrosa y las soluciones de bicarbonato de sodio es similar, y no habrá ninguna marca en la bolsa de infusión que no sea un número de estudio de identificación.

Una recolección de orina de 24 horas comenzará inmediatamente al llegar a la UCI, para permitir la determinación del aclaramiento de creatinina. Esto se medirá en el laboratorio de patología clínica del hospital.

Los investigadores o la enfermera de investigación de la UCI registrarán los datos clínicos como se detalla a continuación.

Se tomarán muestras de 20 ml de sangre heparinizada de la línea arterial para análisis molecular y de citoquinas. Las muestras se tomarán inmediatamente después de la inducción de la anestesia, a la llegada a la unidad de cuidados intensivos ya las 6, 12 y 24 y 72 horas del postoperatorio. Inmediatamente después de la recolección, la sangre se centrifugará a baja velocidad para separar el plasma de los componentes celulares, los cuales se almacenarán en alícuotas a -70 grados antes del análisis por lotes.

El análisis de la actividad antioxidante total en plasma y las concentraciones de 8-isoprostano, IL-1, IL-6, TNF-alfa y nitrotirosina se realizará utilizando kits de reactivos ELISA disponibles comercialmente (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). Los componentes celulares de la sangre se analizarán para determinar la concentración de NF-kB utilizando un kit ELISA disponible comercialmente (Oxford Biomedical Research), también para ARNm de iNOS y NF-kB utilizando una máquina de PCR en tiempo real y reactivos de ensayo predesarrollados de Applied Biosystems con 18S como control endógeno. El investigador principal tiene experiencia en estas técnicas o similares.

Estadísticas y cálculo de potencia Utilizando los datos disponibles de nuestra base de datos de cirugía cardíaca de más de 2500 pacientes en los últimos 5 años, esperamos que el 50 % de los pacientes desarrollen un aumento en la creatinina sérica superior al 25 % desde el inicio hasta el pico en el grupo de control.

Dada una reducción mínima clínicamente importante de esta proporción al 30 % en el grupo de bicarbonato de sodio, se necesitan 100 pacientes para tener un poder del 90 % para detectar una diferencia entre el grupo de control y el de intervención con un alfa de 0,05.

Recolección de datos La recolección de datos será realizada por el investigador principal, la enfermera de investigación de la UCI y el personal de enfermería de la UCI.

Se obtendrán las siguientes variables:

Código de paciente, sexo y edad. Fecha de ingreso a la UCI Procedimiento quirúrgico y tiempo en circulación extracorpórea Evaluación preoperatoria de la función ventricular izquierda Creatinina sérica y urea antes de la operación, inmediatamente después de la operación, 12 y cada 24 horas a partir de entonces (medidas con fines clínicos). Dosis de furosemida administradas (o tasa de infusión de furosemida) Uso de inotrópicos Gasto cardíaco siempre que se mida con fines clínicos en las primeras 24 horas después de la operación Gasto urinario en cada período de 6 horas durante las 24 horas después de la operación Fecha de alta de la UCI y del hospital o muerte

Recursos necesarios El principio del estudio ha sido discutido con los anestesistas cardíacos, cirujanos cardíacos, intensivistas y enfermeras de cuidados intensivos involucrados, quienes han ofrecido su cooperación. Enfermera de investigación de la UCI para asignar pacientes y recopilar datos clínicos. Se requerirá que la farmacia prepare bolsas de infusión de medicamentos y placebo. Será necesaria la patología clínica para realizar la estimación del aclaramiento de creatinina en 24 horas (además de aquellas pruebas clínicamente indicadas)

Violaciones del protocolo Se registrarán todas las violaciones del protocolo. Luego se decidirá si la naturaleza de tal violación ha sido tal que el paciente debe ser excluido del análisis de datos primarios. Tal evaluación será cegada al tratamiento.

Retiro El médico tratante tendrá derecho a retirar al paciente del estudio si cree que la participación continua está poniendo en peligro el bienestar del paciente.

Cuestiones éticas El bicarbonato de sodio utilizado en este estudio se considera muy seguro, como ha quedado demostrado por su amplio uso clínico en el tratamiento de pacientes críticos con acidosis metabólica. Consideramos teóricamente significativo el beneficio potencial de este tratamiento. Dado el balance de beneficios y riesgos, los investigadores consideran ético proceder y buscar el consentimiento informado.

Indemnización Este es un estudio iniciado por un investigador y, en consecuencia, no se ha proporcionado ninguna indemnización del patrocinador comercial.