Natriumbikarbonaatti sydänkirurgiassa

Munuaisten vajaatoiminta kardiopulmonaalisen ohituksen jälkeen on yleistä. 11,4–42 prosentilla potilaista, joiden munuaisten toiminta on aiemmin ollut normaali, seerumin kreatiniiniarvo kohoaa leikkauksen jälkeen. Vaikka useimmat näistä potilaista eivät tarvitse lyhyt- tai pitkäkestoista munuaisten korvaamista, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuus on huomattavasti suurempi kuin niiden potilaiden, joille ei kehitty munuaisten vajaatoimintaa1.

Kardiopulmonaalinen ohitus aktivoi epäspesifisen immuunijärjestelmän komponentteja, mikä johtaa happivapaita radikaaleja sisältävien yhdisteiden muodostumiseen. Tutkimuksessa 14 potilaalla, joille tehtiin sydänleikkaus, havaittiin kohonneita seerumin lipidiperoksidaatiotuotteita (tiobarbituurihapporeaktiivisia aineita) 15 minuutin kuluessa kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen alkamisesta, mikä palasi leikkausta edeltävälle tasolle seuraavana aamuna. Seerumin kokonaisantioksidanttikapasiteetti laski vastaavasti leikkauksen aikana ja pysyi pienentyneenä 24 tuntia leikkauksen jälkeen. Samanlainen tutkimus plasman kokonaisantioksidanttista osoitti alentuneet tasot jopa 72 tuntia leikkauksen jälkeen. On selvää, että kardiopulmonaalinen ohitus aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja antioksidanttikapasiteetin ehtymistä.

Happipitoisten typpioksidiliuosten (NO.) N-nitrosoitumista osoitti aiemmin merkittävästi estävän NaBic:n vahvan puhdistuskyvyn, oletettavasti nitrosoivien aineiden anioninpoistokyvyn vuoksi. Fysiologisissa pitoisuuksissa NaBic poistaa peroksinitriittiä ja typpioksidista syntyviä reaktiivisia happilajeja. Tämä voi osaltaan vähentää NO:ta tuottavien aineiden haitallisia vaikutuksia. NaBic on siksi mahdollinen NO:n aiheuttaman toksisuuden säätelijä. NaBic on katsottu turvalliseksi tehohoidossa, ja sitä käytetään usein potilaiden hoidossa, joilla on metabolinen asidoosi ilman havaittavia haitallisia kliinisiä vaikutuksia. NaBic nostaa pH-tasoa puskuroimalla vetyioneja, mikä voi aiheuttaa elektrolyyttitasapainon siirtymiä mm. Kalium siirtyy yhä enemmän solunsisäiseen. pH- ja kaliumtasojen säännöllinen valvonta on tarpeen alkaloosin ja hypokalemian estämiseksi. Nämä haittavaikutukset ovat harvinaisia ​​tai tyypillisesti vain biokemiallisia.

Oksidatiivista stressiä voidaan tuottaa kokeellisesti käyttämällä hypertonista glyserolia. Hypertonisen glyserolin lihaksensisäinen injektio rotilla saa aikaan akuutin munuaisten vajaatoiminnan, joka liittyy munuaisten hapettumisenestoainepitoisuuksien huomattavaan vähenemiseen. Esihoito NaBicilla on suojaavampi kuin natriumkloridi iskemian tai doksorubisiinin aiheuttaman akuutin munuaisten vajaatoiminnan eläinmalleissa.

Radiovarjoaine aiheuttaa yleensä munuaisten vajaatoimintaa, osittain munuaisten oksidatiivisen stressin kautta. Vaikka suonensisäistä natriumbikarbonaattia ei ole hyväksytty käyttöaiheeksi, sitä on käytetty menestyksekkäästi radiokontrastin aiheuttaman nefropatian vaimentamiseen, ja se oli tehokkaampi kuin tavallinen suonensisäinen nesteen esto. Nesteytys NaBicillä ennen varjoainealtistusta on tehokkaampaa kuin hydraatio natriumkloridilla kontrastin aiheuttaman munuaisten vajaatoiminnan ehkäisyssä. Nostamalla munuaisten medullarin pH:ta, NaBic saattaa suojata happivaurioilta hidastamalla pH-riippuvaista radikaalien tuotantoa.

Vaikka sen vaikutuksia munuaisten toimintaan sydänleikkauksen jälkeen ei ole koskaan tutkittu, perioperatiivisen natriumbikarbonaatin vaikutusta muihin järjestelmiin on tutkittu.

Kliinisessä tutkimuksessa 15 vauvalla, joita ventiloitiin koneellisesti välittömästi korjaavan sydänleikkauksen jälkeisenä leikkauksen jälkeisenä aikana, natriumbikarbonaatti nosti valtimon pH:ta, alensi keuhkojen valtimoiden keskipainetta ja nosti sydämen indeksiä, mikä johti keuhkojen verisuonten vastuksen laskuun. Natriumbikarbonaatin infuusio paransi merkittävästi ihon mikroverenkiertoa havainnointitutkimuksessa, jossa oli 15 potilasta, joille tehtiin kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus.

Oksidatiivista stressiä aiheuttavan peroksinitriitin negatiiviset vaikutukset tyrosiininitraamisen jälkeen hermosolujen rappeutumissairauksissa vähenivät voimakkaasti natriumbikarbonaatin läsnä ollessa in vitro -kokeissa.

Näin ollen on näyttöä siitä, että natriumbikarbonaatti vaikuttaa sydän- ja verisuoni-, hengitys- ja immuunijärjestelmiin ja voi olla hyödyllistä potilaille, joille tehdään sydänleikkaus.

Hypoteesit Natriumbikarbonaatti, joka on annettu anestesian induktiohetkestä ennen sydänleikkausta ja 24 tunnin ajan leikkauksen jälkeen, johtaa heikentyneeseen munuaisten toiminnan muutokseen mitattuna seerumin kreatiniinin muutoksena, joka on yli 25 % lähtötasosta huipputasoon viiden ensimmäisen leikkauksen jälkeisen päivän aikana.

Toissijaisia ​​tuloksia, joita mitataan, ovat:

• seerumin kreatiniinin muutos yli 50 % lähtötasosta huipputasoon

  . kreatiniinipuhdistuma ensimmäisen leikkauksen jälkeisenä päivänä;

• ilmanvaihdon pituus;
• ICU oleskelu;
• sairaalassa oleskelu;
• seerumin kreatiniinitasot leikkauksen jälkeisenä päivänä 2;
• plasman antioksidanttiaktiivisuus;
• NF-kB:n aktivaatio veren solukomponenteissa;
• tulehdusta edistävä sytokiinivaste
• Typpioksidisyntaasireitin aktivointi

Tutkimussuunnittelu - yleiskatsaus ja perustelut

Potilaat satunnaistetaan saamaan natriumbikarbonaattia 5-prosenttisessa dekstroosissa anestesian induktiosta 24 tunnin ajan leikkauksen jälkeen tai lumelääkettä (vehikkeli) (154 mEq/l suolaliuosta 5-prosenttisessa dekstroosiliuoksessa).

Seerumin kreatiniini on virtsanerityksen ohella yleisimmin käytetty kliininen munuaisten toiminnan indikaattori. Molempia mitataan 48 tunnin ajan leikkauksen jälkeen – aika, jonka aikana munuaisten vajaatoiminta kehittyy todennäköisimmin. Herkempi indikaattori munuaisten vajaatoiminnasta on kreatiniinipuhdistuma. Tämä mitataan ensimmäisen 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen.

Natriumbikarbonaatin tehokkuus oksidatiivisen stressin ehkäisyssä arvioidaan käyttämällä plasman kokonaisantioksidanttiaktiivisuuden mittaa (batokuproiinimääritys) ja kvantifioimalla 8-isoprostaanin tasot.

Mikä tahansa natriumbikarbonaatin munuaisvaikutus korreloi plasman proinflammatoristen sytokiinien (IL-1, IL-6 ja TNF-alfa) tasojen kanssa, joiden tiedetään liittyvän oksidatiivisen stressin aiheuttamaan munuaisten vajaatoimintaan. Indusoituvan typpioksidituotannon aktivoituminen liittyy myös munuaisten vajaatoimintaan, ja natriumbikarbonaatin vaikutus typpioksidisyntaasin mRNA:n ilmentymiseen veren solukomponenteissa määritetään reaaliaikaisella PCR:llä. Typpioksidin tuotanto arvioidaan mittaamalla plasman nitrotyrosiinipitoisuus. Nitrotyrosiinin määritys on parempi kuin perinteinen Greiss-reaktio (joka mittaa typpioksidin nitraattia ja nitriittijohdannaisia), koska nitraatti ja nitriitti erittyvät munuaisten kautta, ja monilla näistä potilaista on muuttunut munuaisten toiminta.

Molekyylitasolla monia oksidatiivisen stressin stimuloinnista vastaavia geenejä säätelee promoottori NF-kB. Veren solukomponenteista määritetään NF-kB käyttämällä vakiintunutta ELISA-tekniikkaa. Myös veren solukomponenttien NF-kB määritetään käyttämällä reaaliaikaista PCR:ää.

Satunnaistaminen

Satunnaistaminen perustuu tietokoneen luomiin satunnaislukuihin. Kun suostumus on saatu, riippumaton henkilö (kliinisten kokeiden farmaseutti) järjestää joko natriumbikarbonaattihoidon tai lumelääkehoidon, joka jakaa koodatut infuusiopussit. Tämä toimitetaan potilasta teatterissa hoitavalle anestesiahenkilökunnalle ja potilasta leikkauksen jälkeen hoitavalle teho-osaston sairaanhoitajalle.

Yksityiskohtainen protokolla

Välittömästi anestesian induktion jälkeen, ennen ensimmäistä leikkausta, annetaan natriumbikarbonaattia annoksena 154 mEq/l 5-prosenttisessa dekstroosissa 60 minuutin aikana (3 ml/kg/h), jota seuraa jatkuva IV-infuusio 154 mEq/l 5 % dekstroosia 23 tunnin aikana (1 ml/kg/h) tai lumelääkettä (154 mEq/l suolaliuosta 5 % dekstroosissa). Potilaat, jotka on satunnaistettu saamaan lumelääkettä, saavat vastaavan määrän dekstroosia. Dekstroosiliuoksen ja natriumbikarbonaattiliuosten ulkonäkö on samanlainen, eikä infuusiopussissa ole muuta merkintää kuin tunnistusnumero.

24 tunnin virtsankeruu aloitetaan välittömästi teho-osastolle saavuttuaan, jotta kreatiniinipuhdistuma voidaan määrittää. Tämä mitataan sairaalan kliinisen patologian laboratoriossa.

Tutkijat tai teho-osaston tutkimussairaanhoitaja tallentavat kliiniset tiedot alla kuvatulla tavalla.

Valtimolinjasta otetaan 20 ml näytettä heparinisoitua verta sytokiini- ja molekyylianalyysiä varten. Näytteet otetaan välittömästi anestesian induktion jälkeen, teho-osastolle saavuttuaan ja 6, 12 ja 24 ja 72 tuntia leikkauksen jälkeen. Välittömästi keräämisen jälkeen veri sentrifugoidaan alhaisella nopeudella plasman erottamiseksi solukomponenteista, jotka molemmat varastoidaan erissä -70 asteessa ennen eräanalyysiä.

Plasman kokonaisantioksidanttiaktiivisuuden ja 8-isoprostaanin, IL-1:n, IL-6:n, TNF-alfa- ja nitrotyrosiinipitoisuuksien analyysi suoritetaan käyttämällä kaupallisesti saatavia ELISA-reagenssipakkauksia (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). Veren solukomponenttien NF-kB-pitoisuus määritetään käyttämällä kaupallisesti saatavaa ELISA-pakkausta (Oxford Biomedical Research), myös iNOS- ja NF-kB-mRNA:t reaaliaikaisella PCR-koneella ja Applied Biosystemsin esikehitetyillä 18S-määritysreagensseilla. endogeenisenä kontrollina. Päätutkijalla on kokemusta näistä tai vastaavista tekniikoista.

Tilastot ja tehon laskeminen Käyttämällä sydänkirurgiatietokannastamme saatavilla olevia tietoja, joissa on yli 2500 potilasta viimeisen 5 vuoden aikana, odotamme, että 50 %:lla potilaista seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 25 % lähtötilanteesta huippuun kontrolliryhmässä.

Ottaen huomioon tämän osuuden minimaalisen kliinisesti merkittävän pienenemisen 30 %:iin natriumbikarbonaattiryhmässä, 100 potilaalla tarvitaan 90 %:n kyky havaita ero kontrolli- ja interventioryhmän välillä alfalla 0,05.

Tiedonkeruu Tiedonkeruun suorittavat päätutkija, teho-osaston tutkimushoitaja ja teho-osaston hoitohenkilökunta.

Seuraavat muuttujat saadaan:

Potilaan, sukupuolen ja iän koodi. Teho-osastolle saapumispäivä Leikkaustoimenpiteet ja kardiopulmonaalisen ohituksen aika. Vasemman kammion toiminnan arviointi ennen leikkausta Seerumin kreatiniini- ja urea-arvot ennen leikkausta, välittömästi leikkauksen jälkeen, 12 ja 24 tunnin välein sen jälkeen (kliinisiä tarkoituksia varten mitattuna). Annetut frusemidiannokset (tai frusemidi-infuusion nopeus) Inotrooppien käyttö Sydämen minuuttitilavuus aina kliinisiin tarkoituksiin mitattuna ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen Virtsan eritys jokaisen 6 tunnin jakson aikana 24 tunnin ajan leikkauksen jälkeen Kotiutuspäivä teho-osastolta ja sairaalasta tai kuolema

Tarvittavat resurssit Tutkimuksen periaatteesta on keskusteltu mukana olevien sydänanestesiologien, sydänkirurgien, teho- ja tehosairaanhoitajien kanssa, jotka ovat tarjonneet yhteistyötään. ICU-tutkimussairaanhoitaja kohdistaa potilaita ja kerää kliinisiä tietoja. Apteekkien on valmistettava lääke- ja plasebo-infuusiopussit. Kliininen patologia vaaditaan 24 tunnin kreatiniinipuhdistuman arvioimiseksi (kliinisesti indikoitujen testien lisäksi)

Protokollarikkomukset Kaikki protokollarikkomukset kirjataan. Sen jälkeen päätetään, oliko tällaisen rikkomuksen luonne ollut sellainen, että potilas tulisi sulkea pois primääritietojen analysoinnista. Tällainen arviointi sokeutuu hoitoon.

Peruuttaminen Hoitavalla lääkärillä on oikeus peruuttaa potilas tutkimuksesta, jos hän uskoo, että osallistumisen jatkaminen vaarantaa potilaan hyvinvoinnin.

Eettiset kysymykset Tässä tutkimuksessa käytettyä natriumbikarbonaattia pidetään erittäin turvallisena, kuten on osoittanut sen laaja kliininen käyttö kriittisesti sairaiden metabolista asidoosia sairastavien potilaiden hoidossa. Pidämme tämän hoidon mahdollista hyötyä teoreettisesti merkittävänä. Ottaen huomioon hyötyjen ja riskien tasapainon tutkijat pitävät eettisenä edetä ja pyytää tietoon perustuvaa suostumusta.

Korvaus Tämä on tutkijan käynnistämä tutkimus, eikä kaupallisen sponsorin korvausta ole näin ollen myönnetty.