Hydrogenuhličitan sodný v kardiochirurgii

Poškození ledvin po kardiopulmonálním bypassu je běžné. 11,4 % až 42 % pacientů s dříve normální funkcí ledvin vykazuje pooperační vzestup sérového kreatininu. Zatímco většina těchto pacientů nevyžaduje krátkodobou ani dlouhodobou náhradu ledvin, mortalita pacientů s akutním selháním ledvin je podstatně vyšší než u pacientů, u kterých se renální dysfunkce nevyvine1.

Kardiopulmonální bypass aktivuje složky nespecifického imunitního systému, což vede ke vzniku sloučenin obsahujících volné kyslíkové radikály. Studie 14 pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon zjistila zvýšené hladiny sérových produktů peroxidace lipidů (látky reaktivní s kyselinou thiobarbiturovou) do 15 minut od zahájení kardiopulmonálního bypassu, které se následující ráno vrátily na předoperační hodnoty. Celková antioxidační kapacita séra byla během operace odpovídajícím způsobem snížena a zůstala snížena 24 hodin po operaci. Podobná studie celkového plazmatického antioxidačního stavu ukázala snížené hladiny až 72 hodin po operaci. Je zřejmé, že kardiopulmonální bypass způsobuje oxidační stres a vyčerpání antioxidační kapacity.

Již dříve bylo prokázáno, že N-nitrosace roztoků okysličeného oxidu dusnatého (NO.) je významně inhibována silnou vychytávací schopností NaBic, pravděpodobně vychytáváním aniontů nitrosačních činidel. Ve fyziologických koncentracích NaBic vychytává peroxydusitan a reaktivní formy kyslíku generované z oxidu dusnatého. To může přispět ke snížení škodlivých účinků činidel generujících NO. NaBic je tedy potenciální regulátor toxicity vyvolané NO. NaBic je považován za bezpečný v podmínkách intenzivní péče a často se používá při léčbě pacientů s metabolickou acidózou bez jakýchkoli rozpoznatelných nežádoucích klinických účinků. NaBic zvyšuje hladinu pH pufrováním vodíkových iontů, což může způsobit posuny rovnováhy elektrolytů, např. Draslík se bude přesouvat stále více intracelulárně. K prevenci alkalózy a hypokalemie je nutná častá kontrola pH a hladiny draslíku. Tyto nežádoucí účinky jsou neobvyklé nebo typicky pouze biochemické povahy.

Oxidační stres může být produkován experimentálně pomocí hypertonického glycerolu. Intramuskulární injekce hypertonického glycerolu u potkanů ​​vyvolává akutní renální selhání spojené s výrazným snížením renálních snížených hladin antioxidačních činidel. Předběžná léčba NaBic je u zvířecích modelů akutního renálního selhání sekundárního k ischemii nebo doxorubicinu více protektivní než chlorid sodný.

Radiokontrastní barvivo běžně způsobuje renální dysfunkci, částečně prostřednictvím oxidačního stresu v ledvinách. I když to není schválená indikace, intravenózní hydrogenuhličitan sodný byl úspěšně použit k zmírnění nefropatie vyvolané radiokontrastem a byl účinnější než standardní intravenózní tekutinová profylaxe. Hydratace pomocí NaBic před expozicí kontrastní látce je při profylaxi selhání ledvin vyvolaného kontrastní látkou účinnější než hydratace chloridem sodným. Zvýšením medulárního pH v ledvinách může NaBic chránit před poškozením kyslíkem zpomalením tvorby radikálů v závislosti na pH.

Ačkoli nikdy nebyly zkoumány jeho účinky na renální funkce po kardiochirurgickém výkonu, byl studován účinek peroperačního hydrogenuhličitanu sodného na jiné systémy.

V klinické studii s 15 kojenci, kteří byli mechanicky ventilováni během bezprostředního pooperačního období po korektivní kardiochirurgické operaci, hydrogenuhličitan sodný zvýšil arteriální pH, snížil průměrný plicní arteriální tlak a zvýšil srdeční index, což vedlo ke snížení plicní vaskulární rezistence. Infuze hydrogenuhličitanu sodného vedla k významnému zlepšení kožní mikrocirkulační perfuze v observační studii s 15 pacienty podstupujícími kardiopulmonální bypass.

Negativní účinky peroxydusitanu způsobujícího oxidační stres po nitraci tyrosinu u neurodegenerativních poruch byly silně sníženy v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného v experimentech in vitro.

Existuje tedy důkaz, že hydrogenuhličitan sodný ovlivňuje kardiovaskulární, respirační a imunitní systém a může být přínosem pro pacienty podstupující kardiochirurgický výkon.

Hypotézy Hydrogenuhličitan sodný podávaný od okamžiku navození anestezie před kardiochirurgickým výkonem a po dobu 24 hodin po operaci vede ke snížení změny funkce ledvin měřené jako změna sérového kreatininu o více než 25 % od výchozí hodnoty k maximální hladině během prvních pěti pooperačních dnů.

Mezi sekundární výsledky, které budou měřeny, patří:

• změna sérového kreatininu o více než 50 % od výchozí k maximální hladině

  . clearance kreatininu během prvního pooperačního dne;

• délka ventilace;
• pobyt na JIP;
• pobyt v nemocnici;
• hladiny sérového kreatininu 2. den po operaci;
• plazmatická antioxidační aktivita;
• aktivace NF-kB v buněčných složkách krve;
• prozánětlivá cytokinová odpověď
• Aktivace dráhy syntázy oxidu dusnatého

Návrh studie - přehled a zdůvodnění

Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali hydrogenuhličitan sodný v 5% dextróze od navození anestezie do 24 hodin po operaci, nebo placebo (vehikulum) (154 mEq/l fyziologický roztok v 5% roztoku dextrózy).

Sérový kreatinin je spolu s výdejem moči nejčastěji používaným klinickým indikátorem funkce ledvin. Obě budou měřeny po dobu 48 hodin po operaci – což je časové období, během kterého se s největší pravděpodobností rozvine poškození ledvin. Citlivějším indikátorem renální dysfunkce je clearance kreatininu. To bude měřeno během prvních 24 hodin po operaci.

Účinnost hydrogenuhličitanu sodného v prevenci oxidačního stresu bude hodnocena pomocí měření celkové antioxidační aktivity v plazmě (test batocuproin) a kvantifikací hladin 8-isoprostanu.

Jakýkoli účinek hydrogenuhličitanu sodného na ledviny bude korelovat s hladinami plazmatických prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF-alfa), o kterých je známo, že jsou spojeny s renálním selháním vyvolaným oxidačním stresem. Aktivace indukovatelné produkce oxidu dusnatého je také spojena se selháním ledvin a účinek hydrogenuhličitanu sodného na expresi mRNA syntázy oxidu dusnatého v buněčných složkách krve bude testován pomocí PCR v reálném čase. Produkce oxidu dusnatého bude hodnocena měřením koncentrace nitrotyrosinu v plazmě. Stanovení nitrotyrosinu je lepší než tradiční Greissova reakce (která měří dusičnany a dusitanové deriváty oxidu dusnatého), protože dusičnany a dusitany podléhají vylučování ledvinami a mnoho z těchto pacientů bude mít změněnou funkci ledvin.

Na molekulární úrovni je mnoho genů odpovědných za stimulaci oxidačního stresu regulováno promotorem NF-kB. Buněčné složky krve budou testovány na NF-kB pomocí zavedené techniky ELISA. NF-kB v buněčných složkách krve bude také testován pomocí PCR v reálném čase.

Randomizace

Randomizace bude založena na náhodných číslech generovaných počítačem. Jakmile bude získán souhlas, přidělení buď léčby bikarbonátem sodným nebo placebem bude organizováno nezávislou osobou (farmaceutik klinických studií), který bude vydávat kódované infuzní vaky. Ta bude doručena anesteziologickému personálu, který se o pacienta stará na sále, a sestře na JIP, která se o pacienta pooperačně stará.

Podrobný protokol

Bezprostředně po navození anestezie, před prvním chirurgickým řezem, bude podán hydrogenuhličitan sodný v dávce 154 mEq/l v 5% dextróze po dobu 60 minut (3 ml/kg/h), po které následuje kontinuální IV infuze 154 mEq/l v 5% dextróza po dobu 23 hodin (1 ml/kg/h) nebo placebo (154mEq/l fyziologický roztok v 5% dextróze). Pacienti randomizovaní k podávání placeba dostanou ekvivalentní objem dextrózy. Vzhled roztoku dextrózy a roztoku hydrogenuhličitanu sodného je podobný a na infuzním vaku nebude žádné jiné označení než identifikační číslo studie.

Ihned po příjezdu na JIP začne 24hodinový sběr moči, aby bylo možné stanovit clearance kreatininu. To bude měřeno v nemocniční klinické patologické laboratoři.

Klinická data budou zaznamenávána zkoušejícími nebo výzkumnou sestrou na JIP, jak je podrobně uvedeno níže.

Z arteriální linie bude odebráno 20 ml vzorků heparinizované krve pro cytokinovou a molekulární analýzu. Vzorky budou odebrány ihned po úvodu do anestezie, při příjezdu na jednotku intenzivní péče a 6, 12 a 24 a 72 hodin po operaci. Bezprostředně po odběru bude krev centrifugována při nízké rychlosti, aby se oddělila plazma od buněčných složek, přičemž obě budou před analýzou šarže skladovány v alikvotech při -70 stupních.

Analýza celkové antioxidační aktivity v plazmě a koncentrací 8-isoprostanu, IL-1, IL-6, TNF-alfa a nitrotyrosinu bude provedena pomocí komerčně dostupných reagenčních souprav ELISA (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). Buněčné složky krve budou testovány na koncentraci NF-kB pomocí komerčně dostupné soupravy ELISA (Oxford Biomedical Research), také na iNOS a NF-kB mRNA pomocí přístroje PCR v reálném čase a předem vyvinutých testovacích činidel Applied Biosystems s 18S jako endogenní kontrola. Hlavní řešitel má zkušenosti s těmito nebo podobnými technikami.

Statistika a výpočet výkonu S využitím údajů dostupných z naší databáze kardiochirurgických operací s více než 2500 pacienty za posledních 5 let očekáváme, že u 50 % pacientů dojde v kontrolní skupině ke zvýšení sérového kreatininu o více než 25 % od výchozí hodnoty k maximální hodnotě.

Vzhledem k minimálnímu klinicky významnému snížení tohoto podílu na 30 % ve skupině s bikarbonátem sodným je zapotřebí 100 pacientů, aby bylo možné 90% detekovat rozdíl mezi kontrolní a intervenovanou skupinou při hodnotě alfa 0,05.

Sběr dat Sběr dat bude provádět hlavní zkoušející, výzkumná sestra JIP a ošetřující personál JIP.

Budou získány následující proměnné:

Kód pro pacienta, pohlaví a věk. Datum přijetí na JIP Operační výkon a doba provedení kardiopulmonálního bypassu Předoperační posouzení funkce levé komory Sérový kreatinin a urea před operací, bezprostředně po operaci, 12 a poté každých 24 hodin (měřeno pro klinické účely). Podané dávky frusemidu (nebo rychlost infuze frusemidu) Použití inotropů Srdeční výdej, kdykoli je měřen pro klinické účely v prvních 24 hodinách po operaci Výdej moči v každých 6 hodinách po dobu 24 hodin po operaci Datum propuštění z JIP a nemocnice nebo úmrtí

Požadované zdroje Princip studie byl projednán se zúčastněnými kardioanesteziology, kardiochirurgy, intenzivisty a sestrami intenzivní péče, kteří nabídli spolupráci. Výzkumná sestra na JIP k přidělování pacientů a sběru klinických dat. Lékárna bude muset připravit infuzní vaky na léky a placebo. K provedení 24hodinového odhadu clearance kreatininu (kromě těch klinicky indikovaných) bude vyžadována klinická patologie.

Porušení protokolu Všechna porušení protokolu budou zaznamenána. Poté se rozhodne, zda povaha takového porušení byla taková, že by měl být pacient vyloučen z primární analýzy dat. Takové hodnocení bude zaslepené vůči léčbě.

Odstoupení Ošetřující lékař bude mít právo odvolat pacienta ze studie, pokud se domnívá, že pokračující účast ohrožuje pacientovu pohodu.

Etické problémy Hydrogenuhličitan sodný použitý v této studii je považován za velmi bezpečný, jak bylo prokázáno jeho širokým klinickým použitím při léčbě kriticky nemocných pacientů s metabolickou acidózou. Potenciální přínos této léčby považujeme za teoreticky významný. Vzhledem k vyváženosti přínosů a rizik považují vyšetřovatelé za etické postupovat a žádat informovaný souhlas.

Odškodnění Toto je studie iniciovaná zkoušejícím, a proto nebylo poskytnuto žádné odškodnění komerčního sponzora.