Natriumbicarbonat i hjertekirurgi

Nedsat nyrefunktion efter kardiopulmonal bypass er almindelig. 11,4 % til 42 % af patienter med tidligere normal nyrefunktion viser en postoperativ stigning i serumkreatinin. Mens de fleste af disse patienter ikke har behov for hverken kortvarig eller langvarig nyreudskiftning, er dødeligheden af ​​patienter med akut nyresvigt væsentligt større end hos dem, der ikke udvikler nyreinsufficiens1.

Kardiopulmonal bypass aktiverer komponenter i det uspecifikke immunsystem, hvilket fører til dannelsen af ​​forbindelser, der indeholder frie iltradikaler. En undersøgelse af 14 patienter, der gennemgik hjertekirurgi, fandt øgede niveauer af serumlipidperoxidationsprodukter (thiobarbitursyre-reaktive stoffer) inden for 15 minutter efter påbegyndelsen af ​​kardiopulmonal bypass, som vendte tilbage til præoperative niveauer den følgende morgen. Den samlede serum antioxidative kapacitet blev tilsvarende nedsat intraoperativt og forblev nedsat 24 timer postoperativt. En lignende undersøgelse af total plasma-antioxidantstatus viste nedsatte niveauer op til 72 timer postoperativt. Det er klart, at kardiopulmonal bypass forårsager oxidativt stress og udtømning af antioxidantkapacitet.

N-nitrosering af oxygenerede nitrogenoxid (NO.) opløsninger har tidligere vist sig at være signifikant hæmmet af NaBic's stærke opfangningsevne, formentlig ved anionopfangning af nitroserende midler. Ved fysiologiske koncentrationer fjerner NaBic peroxynitrit og reaktive oxygenarter genereret fra nitrogenoxid. Dette kan bidrage til en reduktion af de skadelige virkninger af NO-genererende midler. NaBic er derfor en potentiel regulator af NO-induceret toksicitet. NaBic anses for at være sikkert i forbindelse med intensivbehandling og bruges ofte til behandling af patienter med metabolisk acidose uden nogen synlige negative kliniske virkninger. NaBic øger pH-niveauet ved buffering af brintioner, hvilket kan forårsage forskydninger i elektrolytbalancen, f.eks. Kalium vil blive flyttet mere og mere intracellulært. Hyppig kontrol af pH- og kaliumniveauer er påkrævet for at forhindre alkalose og hypokaliæmi. Disse negative virkninger er ualmindelige eller typisk kun af biokemisk natur.

Oxidativ stress kan produceres eksperimentelt ved hjælp af hypertonisk glycerol. Intramuskulær injektion af hypertonisk glycerol i rotter udløser akut nyresvigt forbundet med et markant fald i nyrernes reducerede niveauer af antioxidative midler. Forbehandling med NaBic er mere beskyttende end natriumchlorid i dyremodeller med akut nyresvigt sekundært til iskæmi eller doxorubicin.

Radiokontrastfarve forårsager almindeligvis nyreinsufficiens, delvist gennem oxidativt stress i nyrerne. Selvom det ikke er en godkendt indikation, er intravenøs natriumbicarbonat blevet brugt med succes til at dæmpe radiokontrast-induceret nefropati og var mere effektiv end standard intravenøs væskeprofylakse. Hydrering med NaBic før kontrasteksponering er mere effektiv end hydrering med natriumchlorid til profylakse af kontrast-induceret nyresvigt. Ved at øge medullær pH ​​i nyrerne kan NaBic beskytte mod iltskade ved at bremse pH-afhængig radikalproduktion.

Selvom det aldrig er blevet undersøgt for dets virkninger på nyrefunktionen efter hjertekirurgi, er effekten af ​​perioperativt natriumbicarbonat på andre systemer blevet undersøgt.

I et klinisk forsøg med 15 spædbørn, som blev mekanisk ventileret i den umiddelbare postoperative periode efter korrigerende hjertekirurgi, øgede natriumbicarbonat den arterielle pH, sænkede det gennemsnitlige pulmonale arterielle tryk og øgede hjerteindekset, hvilket resulterede i et fald i pulmonal vaskulær modstand. Infusion af natriumbicarbonat resulterede i en signifikant forbedring af hudens mikrocirkulatoriske perfusion i et observationsstudie med 15 patienter, der fik kardiopulmonal bypass.

De negative virkninger af peroxynitrit, der forårsager oxidativt stress efter tyrosinitrering i neurodegenerative lidelser, blev stærkt reduceret i nærvær af natriumbicarbonat i in vitro eksperimenter.

Der er således evidens for, at natriumbikarbonat påvirker det kardiovaskulære, respiratoriske og immunsystem og kan være til gavn for patienter, der gennemgår hjertekirurgi.

Hypoteser Natriumbicarbonat administreret fra tidspunktet for induktion af anæstesi før hjertekirurgi og i 24 timer postoperativt resulterer i en nedsat ændring i nyrefunktionen målt som serumkreatininændring på mere end 25 % fra baseline til topniveau inden for de første fem postoperative dage.

Sekundære resultater, som vil blive målt, omfatter:

• ændring i serumkreatinin på mere end 50 % fra baseline til topniveau

  . kreatininclearance i løbet af den første postoperative dag;

• længde af ventilation;
• ICU ophold;
• hospitalsophold;
• serumkreatininniveauer på dag 2 efter operation;
• plasma antioxidant aktivitet;
• NF-kB aktivering i de cellulære komponenter i blod;
• pro-inflammatorisk cytokinrespons
• Aktivering af nitrogenoxidsyntasevejen

Studiedesign - overblik og begrundelse

Patienterne vil blive randomiseret til at modtage natriumbicarbonat i 5 % dextrose fra induktion af anæstesi indtil 24 timer postoperativt, eller en placebo (vehikel) (154 mEq/L saltvand i 5 % dextroseopløsning).

Serumkreatinin er den mest almindeligt anvendte kliniske indikator for nyrefunktion sammen med urinproduktion. Begge vil blive målt i 48 timer postoperativt - det tidsrum, hvor der er størst sandsynlighed for, at nedsat nyrefunktion udvikler sig. En mere følsom indikator for nyreinsufficiens er kreatininclearance. Dette vil blive målt i løbet af de første 24 timer postoperativt.

Effektiviteten af ​​natriumbicarbonat til at forhindre oxidativ stress vil blive vurderet ved hjælp af et mål for total plasma antioxidantaktivitet (batocuproin-assayet) og ved kvantificering af 8-isoprostan-niveauerne.

Enhver nyreeffekt af natriumbicarbonat vil være korreleret med niveauer af plasma pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og TNF-alfa), som vides at være forbundet med oxidativt stress-induceret nyresvigt. Aktivering af inducerbar nitrogenoxidproduktion er også forbundet med nyresvigt, og virkningen af ​​natriumbicarbonat på nitrogenoxidsyntase-mRNA-ekspression i blodets cellulære komponenter vil blive analyseret ved real-time PCR. Nitrogenoxidproduktion vil blive vurderet ved måling af plasma nitrotyrosinkoncentration. Assay af nitrotyrosin er bedre end den traditionelle Greiss-reaktion (som måler nitrat- og nitritderivater af nitrogenoxid), da nitrat og nitrit undergår nyreudskillelse, og mange af disse patienter vil have ændret nyrefunktion.

På et molekylært niveau er mange af de gener, der er ansvarlige for at stimulere oxidativt stress, reguleret af promotoren NF-kB. De cellulære komponenter i blodet vil blive analyseret for NF-kB ved hjælp af en etableret ELISA-teknik. NF-kB i blodets cellulære komponenter vil også blive analyseret ved brug af real-time PCR.

Randomisering

Randomiseringen vil være baseret på tilfældige tal genereret af computer. Når samtykke er opnået, vil tildelingen af ​​enten behandling med natriumbicarbonat eller placebo blive organiseret af en uafhængig person (apoteker i kliniske forsøg), som vil udlevere de kodede infusionsposer. Dette vil blive leveret til anæstesipersonalet, der passer patienten i teatret, og ICU-sygeplejersken, der tager sig af patienten postoperativt.

Detaljeret protokol

Umiddelbart efter induktion af anæstesi, før det første kirurgiske snit, vil natriumbicarbonat blive administreret i en dosis på 154mEq/L i 5% dextrose over 60 minutter (3mL/kg/h) efterfulgt af kontinuerlig IV-infusion af 154mEq/L i 5 % dextrose over 23 timer (1 ml/kg/time) eller placebo (154 mEq/L saltvand i 5 % dextrose). Patienter randomiseret til at modtage placebo vil modtage et tilsvarende volumen dextrose. Udseendet af dextroseopløsningen og natriumbicarbonatopløsningerne ligner hinanden, og der vil ikke være nogen mærkning på infusionsposen udover et identifikationsnummer.

En 24 timers urinopsamling vil begynde umiddelbart ved ankomsten til intensivafdelingen for at muliggøre bestemmelse af kreatininclearance. Dette vil blive målt i hospitalets kliniske patologiske laboratorium.

Kliniske data vil blive registreret som beskrevet nedenfor af efterforskerne eller ICU-forskningssygeplejersken.

20 ml prøver af hepariniseret blod vil blive taget fra arterielinjen til cytokin og molekylær analyse. Der tages prøver umiddelbart efter induktion af anæstesi, ved ankomst til intensivafdelingen og 6, 12 og 24 og 72 timer postoperativt. Umiddelbart efter opsamlingen vil blodet blive centrifugeret ved lav hastighed for at adskille plasmaet fra de cellulære komponenter, som begge vil blive opbevaret i alikvoter ved -70 grader før batchanalyse.

Analyse af plasma total antioxidantaktivitet og 8-isoprostan, IL-1, IL-6, TNF-alfa og nitrotyrosin koncentrationer vil blive udført ved hjælp af kommercielt tilgængelige ELISA reagenssæt (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). De cellulære komponenter i blodet vil blive analyseret for NF-kB-koncentration ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt ELISA-kit (Oxford Biomedical Research), også for iNOS- og NF-kB-mRNA'er ved hjælp af en real-time PCR-maskine og Applied Biosystems præ-udviklede assay-reagenser med 18S som den endogene kontrol. Principal investigator har erfaring med disse eller lignende teknikker.

Statistik og effektberegning Ved at bruge data tilgængelige fra vores hjertekirurgidatabase med over 2500 patienter i de sidste 5 år, forventer vi, at 50 % af patienterne udvikler en stigning i serumkreatinin på mere end 25 % fra baseline til top i kontrolgruppen.

Givet en minimal klinisk vigtig reduktion af denne andel til 30 % i natriumbicarbonatgruppen, er der behov for 100 patienter for at have en 90 % evne til at påvise en forskel mellem kontrol- og interventionsgruppen ved en alfa på 0,05.

Dataindsamling Dataindsamlingen vil blive udført af den primære investigator, ICU forskningssygeplejerske og ICU plejepersonale.

Følgende variable vil blive opnået:

Kode for patient, køn og alder. Dato for indlæggelse på ICU Operativ procedure og tidspunkt på kardiopulmonal bypass Præoperativ vurdering af venstre ventrikelfunktion Serumkreatinin og urinstof præoperativt, umiddelbart postoperativt, 12 og hver 24 timer derefter (målt til kliniske formål). Doser af frusemid administreret (eller hastighed af frusemid infusion) Brug af inotrope Hjertevolumen, når som helst målt til kliniske formål i de første 24 timer postoperativt Urinproduktion i hver 6 timers periode i de 24 timer postoperativt Dato for udskrivelse fra intensivafdeling og hospital eller død

Nødvendige ressourcer Princippet for undersøgelsen er blevet drøftet med de involverede hjerteanæstesilæger, hjertekirurger, intensivister og intensivsygeplejersker, som har tilbudt deres samarbejde. ICU forskningssygeplejerske til at allokere patienter og indsamle kliniske data. Apoteket vil være forpligtet til at forberede medicin- og placebo-infusionsposer. Klinisk patologi vil være påkrævet for at udføre 24 timers kreatininclearance-estimering (ud over de klinisk indicerede tests)

Protokolbrud Alle protokolbrud vil blive registreret. Det vil herefter blive afgjort, om karakteren af ​​en sådan krænkelse havde været sådan, at patienten skulle udelukkes fra primær dataanalyse. En sådan evaluering vil være blind for behandling.

Tilbagetrækning Den behandlende kliniker vil have ret til at trække patienten ud af undersøgelsen, hvis han eller hun mener, at fortsat deltagelse er til fare for patientens velbefindende.

Etiske spørgsmål Natriumbicarbonat, der anvendes i denne undersøgelse, anses for at være meget sikkert, hvilket er blevet demonstreret af dets udbredte kliniske anvendelse til behandling af kritisk syge patienter med metabolisk acidose. Vi betragter den potentielle fordel ved denne behandling som teoretisk signifikant. I betragtning af balancen mellem fordele og risici anser efterforskerne det for etisk at fortsætte og søge informeret samtykke.

Erstatning Dette er en efterforsker-initieret undersøgelse, og derfor er der ikke givet nogen kommerciel sponsors godtgørelse.