Bicarbonato de Sódio em Cirurgia Cardíaca

A insuficiência renal após circulação extracorpórea é comum. 11,4% a 42% dos pacientes com função renal previamente normal apresentam aumento pós-operatório da creatinina sérica. Embora a maioria desses pacientes não necessite de substituição renal a curto ou longo prazo, a mortalidade de pacientes com insuficiência renal aguda é substancialmente maior do que aqueles que não desenvolvem disfunção renal1.

A circulação extracorpórea ativa componentes do sistema imunológico inespecífico, o que leva à geração de compostos contendo radicais livres de oxigênio. Um estudo com 14 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca encontrou níveis elevados de produtos da peroxidação lipídica sérica (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico) dentro de 15 minutos após o início da circulação extracorpórea, que retornaram aos níveis pré-operatórios na manhã seguinte. A capacidade antioxidante total do soro diminuiu correspondentemente no intraoperatório e permaneceu diminuída 24 horas após a cirurgia. Um estudo semelhante do estado antioxidante total do plasma mostrou níveis reduzidos até 72 horas após a cirurgia. É claro que a circulação extracorpórea causa estresse oxidativo e depleção da capacidade antioxidante.

N-Nitrosação de soluções de óxido nítrico oxigenado (NO.) foi previamente mostrado para ser significativamente inibido pela forte capacidade de eliminação de NaBic presumivelmente por eliminação de ânions de agentes nitrosantes. Em concentrações fisiológicas, NaBic remove peroxinitrito e espécies reativas de oxigênio geradas a partir do óxido nítrico. Isso pode contribuir para a redução dos efeitos deletérios dos agentes geradores de NO. O NaBic é, portanto, um potencial regulador da toxicidade induzida pelo NO. O NaBic é considerado seguro no cenário de tratamento de terapia intensiva e é frequentemente usado no tratamento de pacientes com acidose metabólica sem quaisquer efeitos clínicos adversos perceptíveis. O NaBic aumenta o nível de pH ao tamponar os íons de hidrogênio, o que pode causar alterações no equilíbrio eletrolítico, por ex. O potássio será deslocado cada vez mais intracelular. O controle frequente do pH e dos níveis de potássio é necessário para prevenir a alcalose e a hipocalemia. Esses efeitos adversos são incomuns ou normalmente apenas de natureza bioquímica.

O estresse oxidativo pode ser produzido experimentalmente usando glicerol hipertônico. A injeção intramuscular de glicerol hipertônico em ratos precipita insuficiência renal aguda associada a uma diminuição acentuada nos níveis renais reduzidos de agentes antioxidantes. O pré-tratamento com NaBic é mais protetor do que o cloreto de sódio em modelos animais de insuficiência renal aguda secundária a isquemia ou doxorrubicina.

O corante de contraste radioativo geralmente causa disfunção renal, em parte por meio do estresse oxidativo no rim. Embora não seja uma indicação aprovada, o bicarbonato de sódio intravenoso foi usado com sucesso para atenuar a nefropatia induzida por radiocontraste e foi mais eficaz do que a profilaxia intravenosa padrão com fluidos. A hidratação com NaBic antes da exposição ao contraste é mais eficaz do que a hidratação com cloreto de sódio na profilaxia da insuficiência renal induzida por contraste. Ao aumentar o pH medular nos rins, o NaBic pode proteger contra danos causados ​​pelo oxigênio, diminuindo a produção de radicais dependentes do pH.

Embora nunca tenha sido investigado por seus efeitos na função renal após cirurgia cardíaca, o efeito do bicarbonato de sódio perioperatório em outros sistemas foi estudado.

Em um ensaio clínico com 15 lactentes ventilados mecanicamente no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca corretiva, o bicarbonato de sódio aumentou o pH arterial, diminuiu a pressão arterial pulmonar média e aumentou o índice cardíaco, resultando em diminuição da resistência vascular pulmonar. A infusão de bicarbonato de sódio resultou em melhora significativa da perfusão microcirculatória da pele em estudo observacional com 15 pacientes submetidos à circulação extracorpórea.

Os efeitos negativos do peroxinitrito causando estresse oxidativo após nitração de tirosina em distúrbios neurodegenerativos foram fortemente reduzidos na presença de bicarbonato de sódio em experimentos in vitro.

Portanto, há evidências de que o bicarbonato de sódio afeta os sistemas cardiovascular, respiratório e imunológico e pode ser benéfico para pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.

Hipóteses O bicarbonato de sódio administrado desde o momento da indução da anestesia antes da cirurgia cardíaca e por 24 horas após a cirurgia resulta em uma alteração diminuída na função renal medida como alteração da creatinina sérica superior a 25% desde o valor basal até o nível máximo nos primeiros cinco dias de pós-operatório.

Os resultados secundários que serão medidos incluem:

• alteração na creatinina sérica superior a 50% desde a linha de base até o nível de pico

  . depuração de creatinina no primeiro dia de pós-operatório;

• duração da ventilação;
• permanência na UTI;
• Internação hospitalar;
• níveis de creatinina sérica no 2º dia de pós-operatório;
• atividade antioxidante plasmática;
• ativação de NF-kB nos componentes celulares do sangue;
• resposta pró-inflamatória de citocinas
• Ativação da via da sintase do óxido nítrico

Desenho do estudo - visão geral e justificativa

Os pacientes serão randomizados para receber bicarbonato de sódio em dextrose a 5% desde a indução da anestesia até 24 horas de pós-operatório, ou placebo (veículo) (154mEq/L de solução salina em solução de dextrose a 5%).

A creatinina sérica é o indicador clínico mais comumente usado da função renal, juntamente com o débito urinário. Ambos serão medidos por 48 horas após a cirurgia - o período de tempo durante o qual a insuficiência renal é mais provável de se desenvolver. Um indicador mais sensível de disfunção renal é a depuração da creatinina. Isso será medido nas primeiras 24 horas após a cirurgia.

A eficácia do bicarbonato de sódio na prevenção do estresse oxidativo será avaliada por meio de uma medida da atividade antioxidante plasmática total (ensaio da batocuproína) e pela quantificação dos níveis de 8-isoprostano.

Qualquer efeito renal do bicarbonato de sódio será correlacionado com os níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-alfa), que são conhecidas por estarem associadas à insuficiência renal induzida por estresse oxidativo. A ativação da produção induzível de óxido nítrico também está associada à insuficiência renal, e o efeito do bicarbonato de sódio na expressão do mRNA da sintase do óxido nítrico nos componentes celulares do sangue será analisado por PCR em tempo real. A produção de óxido nítrico será avaliada pela medição da concentração plasmática de nitrotirosina. A dosagem de nitrotirosina é superior à reação de Greiss tradicional (que mede nitrato e nitrito derivados do óxido nítrico), pois nitrato e nitrito sofrem excreção renal, e muitos desses pacientes terão função renal alterada.

A nível molecular, muitos dos genes responsáveis ​​por estimular o estresse oxidativo são regulados pelo promotor NF-kB. Os componentes celulares do sangue serão testados para NF-kB usando uma técnica de ELISA estabelecida. O NF-kB nos componentes celulares do sangue também será testado usando PCR em tempo real.

Randomização

A randomização será baseada em números aleatórios gerados por computador. Uma vez obtido o consentimento, a alocação do tratamento com bicarbonato de sódio ou placebo será organizada por uma pessoa independente (farmacêutico de ensaios clínicos) que distribuirá as bolsas de infusão codificadas. Isso será entregue à equipe de anestesia que cuida do paciente no centro cirúrgico e à enfermeira da UTI que cuida do paciente no pós-operatório.

protocolo detalhado

Imediatamente após a indução da anestesia, antes da primeira incisão cirúrgica, será administrado Bicarbonato de Sódio na dose de 154mEq/L em dextrose a 5% durante 60 minutos (3mL/kg/h), seguido de infusão IV contínua de 154mEq/L em 5% dextrose em 23 horas (1mL/kg/h) ou placebo (154mEq/L salina em 5% dextrose). Os pacientes randomizados para receber placebo receberão um volume equivalente de dextrose. A aparência da solução de dextrose e das soluções de bicarbonato de sódio é semelhante e não haverá marcação na bolsa de infusão além de um número de identificação do estudo.

Uma coleta de urina de 24 horas será iniciada imediatamente após a chegada na UTI, para permitir a determinação do clearance de creatinina. Isso será medido no laboratório de patologia clínica do hospital.

Os dados clínicos serão registrados conforme detalhado abaixo pelos investigadores ou pela enfermeira pesquisadora da UTI.

Amostras de 20 ml de sangue heparinizado serão retiradas da linha arterial para citocinas e análise molecular. As amostras serão coletadas imediatamente após a indução da anestesia, na chegada à unidade de terapia intensiva e 6, 12, 24 e 72 horas após a cirurgia. Imediatamente após a coleta, o sangue será centrifugado em baixa velocidade para separar o plasma dos componentes celulares, os quais serão armazenados em alíquotas a -70 graus antes da análise em lote.

A análise da atividade antioxidante total plasmática e das concentrações de 8-isoprostano, IL-1, IL-6, TNF-alfa e nitrotirosina será realizada usando kits de reagentes ELISA disponíveis comercialmente (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). Os componentes celulares do sangue serão analisados ​​quanto à concentração de NF-kB usando um kit ELISA comercialmente disponível (Oxford Biomedical Research), também para mRNAs iNOS e NF-kB usando uma máquina de PCR em tempo real e reagentes de ensaio pré-desenvolvidos pela Applied Biosystems com 18S como controle endógeno. O investigador principal tem experiência com essas técnicas ou outras semelhantes.

Estatísticas e cálculo de poder Usando dados disponíveis em nosso banco de dados de cirurgia cardíaca de mais de 2.500 pacientes nos últimos 5 anos, esperamos que 50% dos pacientes desenvolvam um aumento na creatinina sérica superior a 25% desde o início até o pico no grupo controle.

Dada uma redução clinicamente importante mínima dessa proporção para 30% no grupo de bicarbonato de sódio, são necessários 100 pacientes para ter um poder de 90% de detectar uma diferença entre o grupo de controle e o grupo de intervenção em um alfa de 0,05.

Coleta de dados A coleta de dados será realizada pelo investigador principal, enfermeira pesquisadora da UTI e equipe de enfermagem da UTI.

As seguintes variáveis ​​serão obtidas:

Código para paciente, sexo e idade. Data de admissão na UTI Procedimento operatório e tempo de circulação extracorpórea Avaliação pré-operatória da função ventricular esquerda Creatinina e uréia séricas no pré-operatório, no pós-operatório imediato, 12 e a cada 24 horas (medidas para fins clínicos). Doses de furosemida administradas (ou taxa de infusão de furosemida) Uso de inotrópicos Débito cardíaco sempre que medido para fins clínicos nas primeiras 24 horas de pós-operatório Débito urinário a cada 6 horas nas 24 horas de pós-operatório Data de alta da UTI e hospital ou óbito

Recursos necessários O princípio do estudo foi discutido com os anestesistas cardíacos, cirurgiões cardíacos, intensivistas e enfermeiros de terapia intensiva envolvidos, que ofereceram sua cooperação. Enfermeira pesquisadora da UTI para alocar pacientes e coletar dados clínicos. A farmácia será obrigada a preparar bolsas de infusão de drogas e placebo. Patologia clínica será necessária para realizar estimativa de depuração de creatinina de 24 horas (além dos testes clinicamente indicados)

Violações de protocolo Todas as violações de protocolo serão registradas. Será então decidido se a natureza de tal violação foi tal que o paciente deveria ser excluído da análise de dados primários. Essa avaliação será cega para o tratamento.

Retirada O médico assistente terá o direito de retirar o paciente do estudo se acreditar que a continuação da participação está colocando em risco o bem-estar do paciente.

Questões éticas O bicarbonato de sódio usado neste estudo é considerado muito seguro, conforme demonstrado por seu amplo uso clínico no tratamento de pacientes gravemente enfermos com acidose metabólica. Consideramos o benefício potencial desse tratamento teoricamente significativo. Dado o equilíbrio de benefícios e riscos, os investigadores consideram ético prosseguir e buscar o consentimento informado.

Indenização Este é um estudo iniciado pelo investigador e, portanto, nenhuma indenização do patrocinador comercial foi fornecida.