心脏手术中的碳酸氢钠

体外循环后的肾功能损害很常见。 11.4% 至 42% 的先前肾功能正常的患者显示术后血清肌酐升高。 虽然这些患者中的大多数不需要短期或长期肾脏替代，但急性肾功能衰竭患者的死亡率远高于未发生肾功能障碍的患者 1。

体外循环会激活非特异性免疫系统的成分，从而导致产生含氧自由基的化合物。 一项针对 14 名接受心脏手术的患者的研究发现，在体外循环开始后 15 分钟内，血清脂质过氧化产物（硫代巴比妥酸反应物质）的水平升高，并在第二天早上恢复到术前水平。 术中血清总抗氧化能力相应下降，术后24小时仍保持下降趋势。 一项关于总血浆抗氧化状态的类似研究显示术后 72 小时内水平下降。 很明显，体外循环会导致氧化应激和抗氧化能力下降。

含氧一氧化氮 (NO.) 溶液的 N-亚硝化先前已被证明受到 NaBic 的强清除能力的显着抑制，这可能是由于亚硝化剂的阴离子清除。 在生理浓度下，NaBic 清除过氧亚硝酸盐和一氧化氮产生的活性氧。 这可能有助于减少 NO 生成剂的有害影响。 因此，NaBic 是 NO 诱导毒性的潜在调节剂。 NaBic 被认为在重症监护治疗中是安全的，通常用于治疗代谢性酸中毒患者，没有任何明显的不良临床影响。 NaBic 通过缓冲氢离子来增加 pH 值，这会导致电解质平衡变化，例如 钾将越来越多地转移到细胞内。 需要经常控制 pH 值和钾水平以防止碱中毒和低钾血症。 这些副作用并不常见，或者通常只是生化性质的。

可以使用高渗甘油通过实验产生氧化应激。 在大鼠中肌内注射高渗甘油会导致急性肾功能衰竭，并与肾脏抗氧化剂水平的显着降低有关。 在继发于局部缺血或多柔比星的急性肾功能衰竭动物模型中，用 NaBic 进行预处理比氯化钠更具保护作用。

放射对比染料通常会导致肾功能障碍，部分原因是肾脏中的氧化应激。 虽然不是批准的适应症，但静脉内碳酸氢钠已成功用于减轻放射性造影剂引起的肾病，并且比标准静脉内液体预防更有效。 在对比剂暴露前用 NaBic 水化比用氯化钠水化更有效地预防造影剂引起的肾衰竭。 通过增加肾脏中的髓质 pH 值，NaBic 可以通过减缓 pH 依赖性自由基的产生来保护免受氧损伤。

虽然从未研究过其对心脏手术后肾功能的影响，但已经研究了围手术期碳酸氢钠对其他系统的影响。

在一项对 15 名婴儿进行的临床试验中，这些婴儿在心脏矫正手术后即刻进行机械通气，碳酸氢钠会增加动脉 pH 值，降低平均肺动脉压并增加心脏指数，从而降低肺血管阻力。 在一项对 15 名接受体外循环患者的观察研究中，输注碳酸氢钠可显着改善皮肤微循环灌注。

在体外实验中，在碳酸氢钠存在的情况下，过氧亚硝酸盐在神经退行性疾病中酪氨酸硝化后引起氧化应激的负面影响大大降低。

因此，有证据表明碳酸氢钠会影响心血管、呼吸系统和免疫系统，可能对接受心脏手术的患者有益。

假设 在心脏手术前麻醉诱导时和术后 24 小时给予碳酸氢钠导致肾功能变化减少，测量为术后前五天内血清肌酐从基线到峰值水平的变化大于 25%。

将要衡量的次要结果包括：

• 血清肌酐从基线到峰值水平的变化大于 50%

  .术后第一天的肌酐清除率；

• 通风时间；
• ICU住院；
• 住院；
• 术后第 2 天的血清肌酐水平；
• 血浆抗氧化活性；
• 血液细胞成分中的 NF-kB 激活；
• 促炎细胞因子反应
• 一氧化氮合酶途径的激活

研究设计 - 概述和原理

患者将被随机分配接受麻醉诱导后 24 小时内含 5% 葡萄糖的碳酸氢钠，或安慰剂（载体）（含 5% 葡萄糖溶液的 154mEq/L 生理盐水）。

血清肌酐是肾功能和尿量最常用的临床指标。 两者都将在术后 48 小时内进行测量 - 肾功能损害最有可能发展的时间段。 肾功能不全的一个更敏感的指标是肌酐清除率。 这将在术后第一个 24 小时内进行测量。

碳酸氢钠预防氧化应激的功效将使用血浆总抗氧化活性的测量（浴铜灵测定）和 8-异前列烷水平的量化来评估。

碳酸氢钠对肾脏的任何影响都与血浆促炎细胞因子（IL-1、IL-6 和 TNF-α）的水平相关，已知这些细胞因子与氧化应激诱导的肾衰竭有关。 可诱导的一氧化氮产生的激活也与肾功能衰竭有关，碳酸氢钠对血液细胞成分中一氧化氮合酶 mRNA 表达的影响将通过实时 PCR 进行测定。 一氧化氮的产生将通过测量血浆硝基酪氨酸浓度来评估。 硝基酪氨酸的测定优于传统的 Greiss 反应（它测量一氧化氮的硝酸盐和亚硝酸盐衍生物），因为硝酸盐和亚硝酸盐经历肾脏排泄，并且许多这些患者的肾功能会发生改变。

在分子水平上，许多负责刺激氧化应激的基因受启动子 NF-kB 调控。 将使用已建立的 ELISA 技术对血液的细胞成分进行 NF-kB 检测。 血液细胞成分中的 NF-kB 也将使用实时 PCR 进行测定。

随机化

随机化将基于计算机生成的随机数。 一旦获得同意，将由独立人员（临床试验药剂师）组织分配带编码输液袋的碳酸氢钠治疗或安慰剂治疗。 这将交付给在手术室照顾病人的麻醉人员，以及术后照顾病人的 ICU 护士。

详细协议

麻醉诱导后，在第一次手术切开之前，将在 60 分钟内以 154mEq/L 的剂量在 5% 葡萄糖中施用碳酸氢钠 (3mL/kg/h)，然后连续静脉输注 154mEq/L 5% 葡萄糖超过 23 小时 (1mL/kg/h) 或安慰剂（5% 葡萄糖中的 154mEq/L 盐水）。 随机接受安慰剂的患者将接受等量的葡萄糖。 葡萄糖溶液和碳酸氢钠溶液的外观相似，除了识别研究编号外，输液袋上没有任何标记。

到达 ICU 后将立即开始 24 小时尿液收集，以测定肌酐清除率。 这将在医院临床病理实验室进行测量。

临床数据将由研究者或 ICU 研究护士详细记录如下。

将从动脉管路中取出 20 毫升肝素化血液样本用于细胞因子和分子分析。 样本将在麻醉诱导后、到达重症监护病房时以及术后 6、12、24 和 72 小时后立即采集。 采集后，立即对血液进行低速离心，将血浆与细胞成分分离，在批次分析之前，将两者等份储存在 -70 度。

血浆总抗氧化活性和 8-异前列烷、IL-1、IL-6、TNF-α 和硝基酪氨酸浓度的分析将使用市售的 ELISA 试剂盒（Oxford Biomedical Research、Oxis Research、BioCore）进行。 血液的细胞成分将使用市售的 ELISA 试剂盒（牛津生物医学研究）测定 NF-kB 浓度，也使用实时 PCR 仪和 Applied Biosystems 预开发的 18S 测定试剂测定 iNOS 和 NF-kB mRNA作为内参。 主要研究者具有这些或类似技术的经验。

统计和功效计算 使用我们心脏手术数据库中过去 5 年超过 2500 名患者的可用数据，我们预计对照组中 50% 的患者血清肌酐从基线到峰值的增幅超过 25%。

考虑到在碳酸氢钠组中这一比例在临床上有重要意义的最小降低至 30%，需要 100 名患者具有 90% 的功效来检测 0.05 的 alpha 下对照组和干预组之间的差异。

数据收集 数据收集将由主要研究者、ICU 研究护士和 ICU 护理人员进行。

会得到以下变量：

患者、性别和年龄的代码。 入住 ICU 的日期 手术程序和体外循环时间 左心室功能的术前评估 术前、术后立即、12 小时和之后每 24 小时的血清肌酐和尿素（为临床目的测量）。 呋塞米的给药剂量（或呋塞米输注速率） 正性肌力药的使用 术后最初 24 小时内出于临床目的测量的心输出量 术后 24 小时内每 6 小时的尿量 从 ICU 出院和住院或死亡的日期

所需资源 研究的原则已经与相关的心脏麻醉师、心脏外科医生、重症监护医师和重症监护护士进行了讨论，他们表示愿意合作。 ICU研究护士分配病人和收集临床数据。 药房将被要求准备药物和安慰剂输液袋。 将需要临床病理学来进行 24 小时肌酐清除率估计（除了那些临床指示的测试）

违反协议 所有违反协议的行为都将被记录下来。 然后将决定此类违规行为的性质是否已导致患者应被排除在主要数据分析之外。 这种评估将对治疗不知情。

退出 如果治疗临床医生认为继续参与会危及患者的健康，则他或她有权将患者退出研究。

伦理问题 本研究中使用的碳酸氢钠被认为是非常安全的，其在代谢性酸中毒危重患者管理中的广泛临床应用证明了这一点。 我们认为这种治疗的潜在益处在理论上意义重大。 考虑到收益和风险的平衡，研究人员认为继续进行并寻求知情同意是合乎道德的。

赔偿 这是一项研究者发起的研究，因此，没有提供商业赞助商的赔偿。