Bicarbonato di sodio in cardiochirurgia

L'insufficienza renale dopo bypass cardiopolmonare è comune. Dall'11,4% al 42% dei pazienti con funzione renale precedentemente normale mostra un aumento postoperatorio della creatinina sierica. Sebbene la maggior parte di questi pazienti non necessiti di sostituzione renale né a breve né a lungo termine, la mortalità dei pazienti con insufficienza renale acuta è sostanzialmente maggiore rispetto a quelli che non sviluppano disfunzione renale1.

Il bypass cardiopolmonare attiva componenti del sistema immunitario non specifico, che porta alla generazione di composti contenenti radicali liberi dell'ossigeno. Uno studio su 14 pazienti sottoposti a cardiochirurgia ha riscontrato un aumento dei livelli sierici di prodotti della perossidazione lipidica (sostanze reattive all'acido tiobarbiturico) entro 15 minuti dall'inizio del bypass cardiopolmonare, che sono tornati ai livelli preoperatori la mattina seguente. La capacità antiossidante sierica totale è stata corrispondentemente diminuita intraoperatoriamente ed è rimasta ridotta a 24 ore dopo l'intervento. Uno studio simile sullo stato antiossidante plasmatico totale ha mostrato livelli ridotti fino a 72 ore dopo l'intervento. È chiaro che il bypass cardiopolmonare provoca stress ossidativo e deplezione della capacità antiossidante.

La N-nitrosazione di soluzioni di ossido nitrico ossigenato (NO.) è stata precedentemente dimostrata essere significativamente inibita dalla forte capacità di scavenging di NaBic presumibilmente da anion scavenging di agenti nitrosanti. A concentrazioni fisiologiche, NaBic elimina il perossinitrito e le specie reattive dell'ossigeno generate dall'ossido nitrico. Ciò può contribuire a ridurre gli effetti deleteri degli agenti che generano NO. NaBic è quindi un potenziale regolatore della tossicità indotta da NO. NaBic è considerato sicuro nell'ambito del trattamento di terapia intensiva ed è spesso utilizzato nel trattamento di pazienti con acidosi metabolica senza effetti clinici avversi distinguibili. NaBic aumenta il livello di pH tamponando gli ioni idrogeno, che possono causare alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, ad es. Il potassio sarà spostato sempre più intracellulare. È necessario un controllo frequente del pH e dei livelli di potassio per prevenire l'alcalosi e l'ipokaliemia. Questi effetti avversi sono rari o tipicamente solo di natura biochimica.

Lo stress ossidativo può essere prodotto sperimentalmente utilizzando glicerolo ipertonico. L'iniezione intramuscolare di glicerolo ipertonico nei ratti precipita l'insufficienza renale acuta associata a una marcata diminuzione dei livelli renali ridotti di agenti antiossidanti. Il pretrattamento con NaBic è più protettivo del cloruro di sodio nei modelli animali di insufficienza renale acuta secondaria a ischemia o doxorubicina.

Il colorante radio-contrasto causa comunemente disfunzione renale, in parte attraverso lo stress ossidativo nel rene. Sebbene non sia un'indicazione approvata, il bicarbonato di sodio per via endovenosa è stato utilizzato con successo per attenuare la nefropatia indotta da radiocontrasto ed è risultato più efficace della profilassi con fluidi per via endovenosa standard. L'idratazione con NaBic prima dell'esposizione al mezzo di contrasto è più efficace dell'idratazione con cloruro di sodio per la profilassi dell'insufficienza renale indotta dal mezzo di contrasto. Aumentando il pH midollare nei reni, NaBic potrebbe proteggere dal danno da ossigeno rallentando la produzione di radicali pH-dipendente.

Sebbene non sia mai stato studiato per i suoi effetti sulla funzione renale dopo chirurgia cardiaca, è stato studiato l'effetto del bicarbonato di sodio perioperatorio su altri sistemi.

In uno studio clinico condotto su 15 bambini ventilati meccanicamente durante il periodo immediatamente postoperatorio dopo intervento chirurgico cardiaco correttivo, il bicarbonato di sodio ha aumentato il pH arterioso, abbassato la pressione arteriosa polmonare media e aumentato l'indice cardiaco con conseguente diminuzione della resistenza vascolare polmonare. L'infusione di bicarbonato di sodio ha determinato un miglioramento significativo della perfusione microcircolatoria cutanea in uno studio osservazionale con 15 pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare.

Gli effetti negativi del perossinitrito che causano stress ossidativo dopo la nitrazione della tirosina nei disturbi neurodegenerativi sono stati fortemente ridotti in presenza di bicarbonato di sodio negli esperimenti in vitro.

Vi sono quindi prove che il bicarbonato di sodio influisce sul sistema cardiovascolare, respiratorio e immunitario e può essere di beneficio per i pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

Ipotesi Il bicarbonato di sodio somministrato dal momento dell'induzione dell'anestesia prima dell'intervento cardiaco e per 24 ore dopo l'intervento determina una diminuzione della variazione della funzione renale misurata come variazione della creatinina sierica superiore al 25% dal basale al livello di picco entro i primi cinque giorni postoperatori.

Gli esiti secondari che saranno misurati includono:

• variazione della creatinina sierica superiore al 50% dal basale al livello di picco

  . clearance della creatinina nel primo giorno postoperatorio;

• durata della ventilazione;
• degenza in terapia intensiva;
• degenza ospedaliera;
• livelli sierici di creatinina al giorno 2 post-operatorio;
• attività antiossidante plasmatica;
• attivazione di NF-kB nei componenti cellulari del sangue;
• risposta citochinica pro-infiammatoria
• Attivazione della via dell'ossido nitrico sintasi

Progettazione dello studio - panoramica e motivazione

I pazienti saranno randomizzati a ricevere bicarbonato di sodio in destrosio al 5% dall'induzione dell'anestesia fino a 24 ore dopo l'intervento, o un placebo (veicolo) (154 mEq/L di soluzione salina in soluzione di destrosio al 5%).

La creatinina sierica è l'indicatore clinico più comunemente usato della funzione renale insieme alla produzione di urina. Entrambi saranno misurati per 48 ore dopo l'intervento, il periodo di tempo durante il quale è più probabile che si sviluppi un'insufficienza renale. Un indicatore più sensibile della disfunzione renale è la clearance della creatinina. Questo sarà misurato nelle prime 24 ore dopo l'intervento.

L'efficacia del bicarbonato di sodio nella prevenzione dello stress ossidativo sarà valutata utilizzando una misura dell'attività antiossidante plasmatica totale (batocuproina) e quantificando i livelli di 8-isoprostane.

Qualsiasi effetto renale del bicarbonato di sodio sarà correlato con i livelli plasmatici di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 e TNF-alfa), note per essere associate all'insufficienza renale indotta da stress ossidativo. L'attivazione della produzione inducibile di ossido nitrico è anche associata all'insufficienza renale, e l'effetto del bicarbonato di sodio sull'espressione dell'mRNA dell'ossido nitrico sintasi nei componenti cellulari del sangue sarà analizzato mediante PCR in tempo reale. La produzione di ossido nitrico sarà valutata misurando la concentrazione plasmatica di nitrotirosina. Il dosaggio della nitrotirosina è superiore alla tradizionale reazione di Greiss (che misura nitrati e nitriti derivati ​​dell'ossido nitrico), poiché nitrati e nitriti subiscono l'escrezione renale e molti di questi pazienti avranno una funzione renale alterata.

A livello molecolare, molti dei geni responsabili della stimolazione dello stress ossidativo sono regolati dal promotore NF-kB. I componenti cellulari del sangue saranno dosati per NF-kB utilizzando una tecnica ELISA consolidata. L'NF-kB nei componenti cellulari del sangue sarà anche analizzato mediante real-time PCR.

Randomizzazione

La randomizzazione sarà basata su numeri casuali generati dal computer. Una volta ottenuto il consenso, l'assegnazione del trattamento con bicarbonato di sodio o placebo sarà organizzata da una persona indipendente (farmacista di studi clinici) che erogherà le sacche di infusione codificate. Questo sarà consegnato al personale anestesista che si occupa del paziente in sala operatoria e all'infermiere di terapia intensiva che si prende cura del paziente nel postoperatorio.

Protocollo dettagliato

Immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia, prima della prima incisione chirurgica, verrà somministrato bicarbonato di sodio in una dose di 154 mEq/L in destrosio al 5% per 60 minuti (3 ml/kg/h) seguito da un'infusione endovenosa continua di 154 mEq/L in Destrosio al 5% nelle 23 ore (1 ml/kg/h) o placebo (soluzione fisiologica 154 mEq/L in destrosio al 5%). I pazienti randomizzati a ricevere il placebo riceveranno un volume equivalente di destrosio. L'aspetto della soluzione di destrosio e delle soluzioni di bicarbonato di sodio è simile e non ci sarà alcun segno sulla sacca per infusione oltre a un numero identificativo dello studio.

Una raccolta delle urine delle 24 ore inizierà immediatamente all'arrivo in terapia intensiva, per consentire la determinazione della clearance della creatinina. Questo sarà misurato nel laboratorio di patologia clinica dell'ospedale.

I dati clinici saranno registrati come descritto di seguito dagli investigatori o dall'infermiere di ricerca in terapia intensiva.

Saranno prelevati campioni di 20 ml di sangue eparinizzato dalla linea arteriosa per l'analisi delle citochine e molecolari. I campioni verranno prelevati immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia, all'arrivo nell'unità di terapia intensiva, e 6, 12 e 24 e 72 ore dopo l'intervento. Immediatamente dopo la raccolta, il sangue verrà centrifugato a bassa velocità per separare il plasma dai componenti cellulari, entrambi conservati in aliquote a -70 gradi prima dell'analisi del lotto.

L'analisi dell'attività antiossidante totale plasmatica e delle concentrazioni di 8-isoprostano, IL-1, IL-6, TNF-alfa e nitrotirosina sarà eseguita utilizzando kit di reagenti ELISA disponibili in commercio (Oxford Biomedical Research, Oxis Research, BioCore). I componenti cellulari del sangue saranno analizzati per la concentrazione di NF-kB utilizzando un kit ELISA disponibile in commercio (Oxford Biomedical Research), anche per iNOS e mRNA di NF-kB utilizzando una macchina PCR in tempo reale e reagenti di analisi pre-sviluppati da Applied Biosystems con 18S come controllo endogeno. Il ricercatore principale ha esperienza di queste o di tecniche simili.

Statistiche e calcolo della potenza Utilizzando i dati disponibili dal nostro database di cardiochirurgia di oltre 2500 pazienti negli ultimi 5 anni, prevediamo che il 50% dei pazienti svilupperà un aumento della creatinina sierica superiore al 25% dal basale al picco nel gruppo di controllo.

Data una riduzione minima clinicamente importante di questa proporzione al 30% nel gruppo del bicarbonato di sodio, sono necessari 100 pazienti per avere una capacità del 90% di rilevare una differenza tra il gruppo di controllo e il gruppo di intervento a un alfa di 0,05.

Raccolta dei dati La raccolta dei dati sarà eseguita dal ricercatore principale, dall'infermiere di ricerca in terapia intensiva e dal personale infermieristico in terapia intensiva.

Si otterranno le seguenti variabili:

Codice per paziente, sesso ed età. Data di ricovero in terapia intensiva Procedura operativa e tempo di bypass cardiopolmonare Valutazione preoperatoria della funzione ventricolare sinistra Creatinina sierica e urea prima dell'intervento, immediatamente dopo l'intervento, 12 e successivamente ogni 24 ore (misurate per scopi clinici). Dosi di furosemide somministrate (o velocità di infusione di furosemide) Uso di inotropi Gittata cardiaca quando misurata per scopi clinici nelle prime 24 ore postoperatorie Diuresi in ciascun periodo di 6 ore per le 24 ore postoperatorie Data di dimissione dalla terapia intensiva e dall'ospedale o decesso

Risorse richieste Il principio dello studio è stato discusso con gli anestesisti cardiaci coinvolti, i cardiochirurghi, gli intensivisti e gli infermieri di terapia intensiva, che hanno offerto la loro collaborazione. Infermiere di ricerca in terapia intensiva per assegnare i pazienti e raccogliere dati clinici. La farmacia dovrà preparare sacche per infusione di farmaci e placebo. La patologia clinica sarà richiesta per eseguire la stima della clearance della creatinina nelle 24 ore (oltre a quei test clinicamente indicati)

Violazioni del protocollo Tutte le violazioni del protocollo verranno registrate. Si deciderà quindi se la natura di tale violazione sia stata tale da escludere il paziente dall'analisi primaria dei dati. Tale valutazione sarà cieca rispetto al trattamento.

Ritiro Il medico curante avrà il diritto di ritirare il paziente dallo studio se ritiene che la continua partecipazione metta a repentaglio il benessere del paziente.

Questioni etiche Il bicarbonato di sodio utilizzato in questo studio è considerato molto sicuro, come è stato dimostrato dal suo uso clinico diffuso nella gestione di pazienti critici con acidosi metabolica. Consideriamo il potenziale beneficio di questo trattamento teoricamente significativo. Dato l'equilibrio tra benefici e rischi, gli investigatori ritengono etico procedere e cercare il consenso informato.

Indennizzo Questo è uno studio avviato dallo sperimentatore e, di conseguenza, non è stato fornito alcun indennizzo per lo sponsor commerciale.