進行乳癌におけるアプロチニンの第I相試験

ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子 (uPA) はセリン プロテアーゼであり、その生理学的機能は、創傷治癒、胚形成、炎症反応などの組織リモデリングを必要とするプロセスに関与するために、プラスミノーゲンの活性タンパク質分解型であるプラスミンへの変換を触媒することです。 uPA は、腫瘍の成長と転移において病理学的な役割を果たし、腫瘍性疾患との関連でも見られる多数の組織プロテアーゼの 1 つです。 uPA の活性は、プラスミノーゲン活性化因子と 1:1 の化学量論の不活性な複合体を形成する特異的阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ 1 (PAI-1) によって中和することができます。 uPA および tPA の阻害により、PAI-1 はプラスミンを阻害します。阻害効果は、細胞外マトリックスタンパク質分解の程度を制限し、MMP および VEGF などの血管新生成長因子の活性化を低下させるはずです。 ただし、組織での PAI-1 の過剰発現は、悪性腫瘍のより積極的な臨床的行動と相関しています。 実際、PAI-1のアップレギュレーションは、恒常性に戻ろうとする細胞の試みである可能性があり、これはuPAまたは他の要因の活性化によって破壊されます. PAI-1 のアップレギュレーションは、uPA またはその他の経路が攻撃的な表現型に寄与していることを示している可能性があります。 原発性乳房腫瘍組織における uPA と PAI-1 の共発現は、局所再発および遠隔再発のリスクの増大、補助ホルモンまたは化学療法に対する反応の低下、および生存期間の短縮と関連しています。 転移性乳癌患者における循環 PAI-1 の上昇は、生存期間の短縮と関連しています。

uPA の活性化は、悪性腫瘍の臨床的進行に部分的に関与していると仮定します。 したがって、uPA の阻害は、進行性乳癌を制御するための合理的な戦略です。 アプロチニンは、uPA とプラスミンの両方の安全で効果的なプロテアーゼ阻害剤です。 アプロチニンは、敗血症性ショックの治療、および心肺バイパス手術を受ける患者の失血の予防に承認されています。 心肺バイパス手術を受ける患者では、アプロチニンはuPAによって引き起こされる線維素溶解活性の急激な増加を鈍らせ、逆調節PAI-1の発現を減少させます。 いくつかの in vivo 腫瘍モデルで、アプロチニンは腫瘍の成長、侵襲性、および転移を阻害します。 がん患者の限られた経験は、アプロチニンの単回または複数回の投与で治療された患者の生存期間の延長を示唆しています。 アプロチニンは、uPA と PAI-1 の慢性的な活性化を減少させることで疾患の進行を遅らせ、腫瘍の進行の遅延は、実験室での線維素溶解測定の阻害と相関すると仮定します。

これはフェーズ I 試験です。 転移性乳癌の患者は、2.0 x 106 KIU から 6.0 x 106 KIU の範囲の 4 つの用量コホートのいずれかで、漸増用量のアプロチニンを受け取ります。 各用量コホートに 3 ～ 6 人の患者が登録され、最大耐用量は、患者の 33% 未満が用量制限毒性を経験する最高用量として定義されます。 合計 9 人の患者が最大耐量で登録されます。 疾患の程度は、ベースラインで放射線学的に評価され、アプロチニンによる治療後6、12、18、および24週間で再度評価されます。 PT/PTT、D-ダイマー、FDP、uPA、および PAI-1 を含む凝固パラメーターは、ベースラインで、およびアプロチニンでの治療後 30 日までのいくつかの間隔でアッセイされます。