Phase-I-Studie mit Aprotinin bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ (uPA) ist eine Serinprotease, deren physiologische Funktion darin besteht, die Umwandlung von Plasminogen in die aktive proteolytische Form, Plasmin, zur Teilnahme an Prozessen zu katalysieren, die eine Gewebeumgestaltung erfordern, wie Wundheilung, Embryogenese und Entzündungsreaktionen. uPA gehört zu zahlreichen Gewebeproteasen, die auch im Zusammenhang mit neoplastischen Erkrankungen gefunden werden und eine pathologische Rolle beim Tumorwachstum und der Metastasierung spielen. Die Aktivität von uPA kann durch einen spezifischen Inhibitor, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ-1 (PAI-1), neutralisiert werden, der mit den Plasminogen-Aktivatoren inaktive Komplexe mit einer Stöchiometrie von 1:1 bildet. Durch Hemmung von uPA und tPA hemmt PAI-1 Plasmin; die inhibitorische Wirkung sollte das Ausmaß des Proteinabbaus der extrazellulären Matrix begrenzen und die Aktivierung von MMPs und angiogenen Wachstumsfaktoren wie VEGF reduzieren. Die Überexpression von PAI-1 im Gewebe korreliert jedoch mit einem aggressiveren klinischen Verhalten der Malignität. Tatsächlich kann die Hochregulierung von PAI-1 ein zellulärer Versuch sein, zur Homöostase zurückzukehren, die durch die Aktivierung von uPA oder anderen Faktoren gestört wird. Die Hochregulierung von PAI-1 kann ein Indikator dafür sein, dass uPA oder ein anderer Weg zu einem aggressiven Phänotyp beiträgt. Die Co-Expression von uPA und PAI-1 in primärem Brusttumorgewebe ist mit einem größeren Risiko eines lokoregionären und entfernten Rezidivs, einem schlechteren Ansprechen auf eine adjuvante Hormon- oder Chemotherapie und einem kürzeren Überleben verbunden. Eine Erhöhung des zirkulierenden PAI-1 bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs ist mit einem kürzeren Überleben verbunden.

Wir nehmen an, dass die uPA-Aktivierung teilweise für das klinische Fortschreiten der Malignität verantwortlich ist. Die Hemmung von uPA ist daher eine rationale Strategie zur Bekämpfung von fortgeschrittenem Brustkrebs. Aprotinin ist ein sicherer und wirksamer Protease-Inhibitor sowohl von uPA als auch von Plasmin. Aprotinin ist zur Behandlung des septischen Schocks und zur Vorbeugung von Blutverlust bei Patienten zugelassen, die sich einer Herz-Lungen-Bypass-Operation unterziehen. Bei Patienten, die sich einer Herz-Lungen-Bypass-Operation unterziehen, dämpft Aprotinin den akuten Anstieg der fibrinolytischen Aktivität, der durch uPA verursacht wird, und verringert die Expression von gegenregulierendem PAI-1. In mehreren In-vivo-Tumormodellen hemmt Aprotinin Tumorwachstum, Invasivität und Metastasierung. Begrenzte Erfahrung bei Krebspatienten deutet auf eine Verlängerung des Überlebens bei Patienten hin, die mit einer Einzel- oder Mehrfachdosis von Aprotinin behandelt werden. Wir nehmen an, dass Aprotinin das Fortschreiten der Krankheit verzögern würde, indem es die chronische Aktivierung von uPA und PAI-1 verringert, und dass die Verzögerung des Fortschreitens des Tumors mit der Hemmung von Labormessungen der Fibrinolyse korrelieren würde.

Dies ist eine Phase-I-Studie. Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs erhalten eskalierende Dosen von Aprotinin in einer von vier Dosiskohorten, die von 2,0 x 106 KIU bis 6,0 x 106 KIU reichen. Drei bis sechs Patienten werden in jede Dosiskohorte aufgenommen, und die maximal tolerierte Dosis wird als die höchste Dosis definiert, bei der weniger als 33 % der Patienten eine dosislimitierende Toxizität erfahren. Insgesamt neun Patienten werden mit der maximal tolerierten Dosis aufgenommen. Das Ausmaß der Erkrankung wird zu Studienbeginn und erneut 6, 12, 18 und 24 Wochen nach der Behandlung mit Aprotinin radiologisch beurteilt. Gerinnungsparameter, einschließlich PT/PTT, D-Dimer, FDPs, uPA und PAI-1, werden zu Beginn und in mehreren Intervallen bis zu 30 Tage nach der Behandlung mit Aprotinin getestet.