Fáze I studie aprotininu u pokročilého karcinomu prsu

Plasminogenový aktivátor urokinázového typu (uPA) je serinová proteáza, jejíž fyziologickou funkcí je katalyzovat přeměnu plazminogenu na aktivní proteolytickou formu, plasmin, pro účast v procesech, které vyžadují remodelaci tkáně, jako je hojení ran, embryogeneze a zánětlivé reakce. uPA je mezi mnoha tkáňovými proteázami, které se také vyskytují ve spojení s neoplastickým onemocněním a hraje patologickou roli v růstu nádorů a metastáz. Aktivitu uPA lze neutralizovat specifickým inhibitorem, inhibitorem aktivátoru plazminogenu typu-1 (PAI-1), který tvoří neaktivní komplexy stechiometrie 1:1 s aktivátory plazminogenu. Prostřednictvím inhibice uPA a tPA inhibuje PAI-1 plasmin; inhibiční účinek by měl omezit rozsah degradace proteinů extracelulární matrix a snížit aktivaci MMP a angiogenních růstových faktorů, jako je VEGF. Tkáňová nadměrná exprese PAI-1 však koreluje s agresivnějším klinickým chováním malignity. Ve skutečnosti může být upregulace PAI-1 buněčným pokusem o návrat k homeostáze, která je narušena aktivací uPA nebo jinými faktory. Upregulace PAI-1 může být indikátorem toho, že uPA nebo nějaká jiná dráha přispívá k agresivnímu fenotypu. Koexprese uPA a PAI-1 v primární tkáni nádoru prsu je spojena s větším rizikem lokoregionální a vzdálené recidivy, horší odpovědí na adjuvantní hormonální nebo chemoterapii a kratším přežitím. Zvýšení cirkulujícího PAI-1 u pacientek s metastatickým karcinomem prsu je spojeno s kratším přežitím.

Předpokládáme, že aktivace uPA je částečně zodpovědná za klinickou progresi malignity. Inhibice uPA je proto racionální strategií pro kontrolu pokročilého karcinomu prsu. Aprotinin je bezpečný a účinný inhibitor proteázy jak uPA, tak plasminu. Aprotinin je schválen pro léčbu septického šoku a pro prevenci ztráty krve u pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass. U pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass tlumí aprotinin akutní zvýšení fibrinolytické aktivity způsobené uPA a snižuje expresi kontraregulačního PAI-1. V několika modelech nádorů in vivo Aprotinin inhibuje růst nádoru, invazivitu a metastázy. Omezené zkušenosti u pacientů s rakovinou naznačují prodloužení přežití u pacientů léčených jednou nebo více dávkami aprotininu. Předpokládáme, že aprotinin by zpomalil progresi onemocnění snížením chronické aktivace uPA a PAI-1 a že zpoždění progrese nádoru by korelovalo s inhibicí laboratorních měření fibrinolýzy.

Toto je zkušební fáze I. Pacientky s metastatickým karcinomem prsu budou dostávat eskalující dávky aprotininu v jedné ze čtyř dávkových kohort v rozmezí od 2,0 x 106 KIU do 6,0 x 106 KIU. Do každé dávkové kohorty bude zařazeno tři až šest pacientů a maximální tolerovaná dávka bude definována jako nejvyšší dávka, při které méně než 33 % pacientů pociťuje toxicitu omezující dávku. Celkem bude zařazeno devět pacientů s maximální tolerovanou dávkou. Rozsah onemocnění bude posouzen radiologicky na začátku a znovu za 6, 12, 18 a 24 týdnů po léčbě aprotininem. Koagulační parametry, včetně PT/PTT, D-dimeru, FDP, uPA a PAI-1, budou testovány na začátku a v několika intervalech do 30 dnů po léčbě aprotininem.