Aprotiniinin vaiheen I tutkimus pitkälle edenneessä rintasyövässä

Urokinaasi-tyyppinen plasminogeeniaktivaattori (uPA) on seriiniproteaasi, jonka fysiologinen tehtävä on katalysoida plasminogeenin muuttumista aktiiviseksi proteolyyttiseksi muodoksi, plasmiiniksi, osallistumista varten prosesseihin, jotka vaativat kudosten uudelleenmuotoilua, kuten haavan paranemista, embryogeneesiä ja tulehdusvasteita. uPA on yksi lukuisista kudosproteaaseista, joita löytyy myös neoplastisen sairauden yhteydessä ja jolla on patologinen rooli kasvaimen kasvussa ja etäpesäkkeissä. uPA:n aktiivisuus voidaan neutraloida spesifisellä inhibiittorilla, plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorilla tyyppi 1 (PAI-1), joka muodostaa inaktiivisia komplekseja stoikiometrisesti 1:1 plasminogeeniaktivaattoreiden kanssa. Estämällä uPA:ta ja tPA:ta, PAI-1 inhiboi plasmiinia; inhiboivan vaikutuksen tulisi rajoittaa solunulkoisen matriisin proteiinin hajoamisen laajuutta ja vähentää MMP:iden ja angiogeenisten kasvutekijöiden, kuten VEGF:n, aktivaatiota. PAI-1:n kudosten yli-ilmentyminen korreloi kuitenkin pahanlaatuisen kasvaimen aggressiivisemman kliinisen käyttäytymisen kanssa. Itse asiassa PAI-1:n noususäätely voi olla soluyritys palata homeostaasiin, jonka häiritsee uPA:n tai muiden tekijöiden aktivaatio. PAI-1:n lisääntynyt säätely voi olla osoitus siitä, että uPA tai jokin muu reitti edistää aggressiivista fenotyyppiä. uPA:n ja PAI-1:n yhteisilmentyminen primaarisessa rintakasvainkudoksessa liittyy suurempaan paikallisen ja kaukaisen uusiutumisen riskiin, huonompaan vasteeseen adjuvanttihormonaaliseen tai kemoterapiaan ja lyhyempään eloonjäämiseen. Verenkierron PAI-1:n nousu metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla liittyy lyhyempään eloonjäämiseen.

Oletamme, että uPA:n aktivaatio on osittain vastuussa pahanlaatuisen kasvaimen kliinisestä etenemisestä. uPA:n esto on siksi järkevä strategia pitkälle edenneen rintasyövän hallintaan. Aprotiniini on turvallinen ja tehokas sekä uPA:n että plasmiinin proteaasi-inhibiittori. Aprotiniini on hyväksytty septisen shokin hoitoon ja verenhukan ehkäisyyn potilailla, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus. Potilailla, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus, Aprotinin vaimentaa uPA:n aiheuttamaa akuuttia fibrinolyyttisen aktiivisuuden lisääntymistä ja vähentää vastasäätelyn PAI-1:n ilmentymistä. Useissa in vivo kasvainmalleissa aprotiniini estää kasvaimen kasvua, invasiivisuutta ja etäpesäkkeitä. Rajallinen kokemus syöpäpotilaista viittaa eloonjäämisajan pidentymiseen potilailla, joita hoidetaan yhdellä tai useilla Aprotinin-annoksilla. Oletamme, että aprotiniini hidastaisi taudin etenemistä vähentämällä uPA:n ja PAI-1:n kroonista aktivaatiota ja että kasvaimen etenemisen viivästyminen korreloisi fibrinolyysin laboratoriomittausten eston kanssa.

Tämä on vaiheen I kokeilu. Potilaat, joilla on metastaattinen rintasyöpä, saavat kasvavia aprotiniiniannoksia yhdessä neljästä annoskohortista, jotka vaihtelevat välillä 2,0 x 106 KIU - 6,0 x 106 KIU. Kuhunkin annoskohorttiin merkitään kolmesta kuuteen potilasta, ja suurin siedetty annos määritellään suurimmaksi annokseksi, jolla alle 33 % potilaista kokee annosta rajoittavaa toksisuutta. Yhteensä yhdeksän potilasta otetaan suurimmalla siedetyllä annoksella. Sairauden laajuus arvioidaan radiologisesti lähtötilanteessa ja uudelleen 6, 12, 18 ja 24 viikon kuluttua Aprotinin-hoidon jälkeen. Koagulaatioparametrit, mukaan lukien PT/PTT, D-dimeeri, FDP:t, uPA ja PAI-1, analysoidaan lähtötasolla ja usean väliajoin aina 30 päivään asti Aprotinin-hoidon jälkeen.