진행성 유방암에서 아프로티닌의 I상 연구

Urokinase-type plasminogen activator (uPA)는 상처 치유, 배아 발생 및 염증 반응과 같은 조직 리모델링을 필요로 하는 과정에 참여하기 위해 플라스미노겐을 활성 단백질 분해 형태인 플라스민으로 전환하는 것을 촉매하는 생리학적 기능을 가진 세린 프로테아제입니다. uPA는 또한 종양 성장 및 전이에서 병리학적 역할을 하는 신생물성 질병과 관련하여 발견되는 수많은 조직 프로테아제 중 하나입니다. uPA의 활성은 플라스미노겐 활성화제와 1:1 화학량론의 비활성 복합체를 형성하는 특정 억제제인 ​​플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(PAI-1)에 의해 중화될 수 있습니다. uPA 및 tPA의 억제를 통해 PAI-1은 플라스민을 억제합니다. 억제 효과는 세포외 기질 단백질 분해의 정도를 제한하고 MMP 및 VEGF와 같은 혈관신생 성장 인자의 활성화를 감소시켜야 합니다. 그러나 PAI-1의 조직 과발현은 악성 종양의 보다 공격적인 임상 행동과 관련이 있습니다. 사실, PAI-1의 상향 조절은 항상성으로 돌아가려는 세포의 시도일 수 있으며, 이는 uPA의 활성화나 다른 요인에 의해 중단됩니다. PAI-1의 상향 조절은 uPA 또는 일부 다른 경로가 공격적인 표현형에 기여하고 있다는 지표일 수 있습니다. 원발성 유방 종양 조직에서 uPA와 PAI-1의 동시 발현은 국소 재발 및 원격 재발의 위험이 더 크고 보조 호르몬 또는 화학 요법에 대한 반응이 좋지 않으며 생존 기간이 더 짧습니다. 전이성 유방암 환자에서 순환하는 PAI-1의 상승은 더 짧은 생존 기간과 관련이 있습니다.

우리는 uPA 활성화가 악성 종양의 임상적 진행에 부분적으로 책임이 있다는 가설을 세웁니다. 따라서 uPA의 억제는 진행된 유방암의 통제를 위한 합리적인 전략입니다. 아프로티닌은 uPA와 플라스민 모두에 대한 안전하고 효과적인 프로테아제 억제제입니다. 아프로티닌은 패혈성 쇼크의 치료와 심폐 우회 수술을 받는 환자의 실혈 예방에 승인되었습니다. 심폐 우회 수술을 받는 환자에서 Aprotinin은 uPA에 의해 유발되는 섬유소 용해 활성의 급격한 증가를 둔화시키고 역조절 PAI-1의 발현을 감소시킵니다. 여러 생체 내 종양 모델에서 아프로티닌은 종양 성장, 침습성 및 전이를 억제합니다. 암 환자에 대한 제한된 경험은 Aprotinin의 단일 또는 다중 용량으로 치료받은 환자의 생존 연장을 시사합니다. 우리는 아프로티닌이 uPA와 PAI-1의 만성 활성화를 감소시켜 질병 진행을 지연시킬 것이고 종양 진행 지연이 섬유소용해의 실험실 측정 억제와 관련이 있을 것이라는 가설을 세웁니다.

이것은 1상 시험입니다. 전이성 유방암 환자는 2.0 x 106 KIU에서 6.0 x 106 KIU 범위의 4개 용량 코호트 중 하나에서 아프로티닌의 증량 용량을 받게 됩니다. 각 용량 코호트에는 3~6명의 환자가 입력되며 최대 내약 용량은 환자의 33% 미만이 용량 제한 독성을 경험하는 최고 용량으로 정의됩니다. 총 9명의 환자가 최대 내약 용량으로 입력됩니다. 질병의 범위는 기준선에서 방사선학적으로 평가되고 아프로티닌으로 치료한 후 6, 12, 18 및 24주에 다시 평가됩니다. PT/PTT, D-Dimer, FDP's, uPA 및 PAI-1을 포함하는 응고 매개변수는 기준선에서, 그리고 아프로티닌 치료 후 30일까지 여러 간격으로 분석됩니다.