Studio di fase I sull'aprotinina nel carcinoma mammario avanzato

L'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPA) è una serina proteasi la cui funzione fisiologica è quella di catalizzare la conversione del plasminogeno nella forma proteolitica attiva, la plasmina, per la partecipazione a processi che richiedono il rimodellamento dei tessuti come la guarigione delle ferite, l'embriogenesi e le risposte infiammatorie. L'uPA è tra le numerose proteasi tissutali trovate anche in associazione con la malattia neoplastica, svolgendo un ruolo patologico nella crescita tumorale e nelle metastasi. L'attività dell'uPA può essere neutralizzata da un inibitore specifico, l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1) che forma complessi inattivi di stechiometria 1:1 con gli attivatori del plasminogeno. Attraverso l'inibizione di uPA e tPA, PAI-1 inibisce la plasmina; l'effetto inibitorio dovrebbe limitare l'entità della degradazione delle proteine ​​della matrice extracellulare e ridurre l'attivazione delle MMP e dei fattori di crescita angiogenici come il VEGF. Tuttavia, la sovraespressione tissutale di PAI-1 è correlata a un comportamento clinico più aggressivo della neoplasia. In effetti, la sovraregolazione di PAI-1 può essere un tentativo cellulare di tornare all'omeostasi, che viene interrotta dall'attivazione di uPA o altri fattori. La sovraregolazione di PAI-1 può essere un indicatore del fatto che uPA o qualche altro percorso sta contribuendo a un fenotipo aggressivo. La co-espressione di uPA e PAI-1 nel tessuto del tumore mammario primario è associata a un maggior rischio di recidiva locoregionale ea distanza, una risposta più scarsa all'ormonale adiuvante o alla chemioterapia e una sopravvivenza più breve. L'aumento del PAI-1 circolante nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico è associato a una sopravvivenza più breve.

Ipotizziamo che l'attivazione di uPA sia in parte responsabile della progressione clinica della malignità. L'inibizione dell'uPA è quindi una strategia razionale per il controllo del carcinoma mammario avanzato. L'aprotinina è un inibitore della proteasi sicuro ed efficace sia dell'uPA che della plasmina. L'aprotinina è approvata per il trattamento dello shock settico e per la prevenzione della perdita di sangue nei pazienti sottoposti a intervento di bypass cardiopolmonare. Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di bypass cardiopolmonare, l'aprotinina attenua l'aumento acuto dell'attività fibrinolitica causato dall'uPA e diminuisce l'espressione del PAI-1 controregolatore. In diversi modelli tumorali in vivo, l'aprotinina inibisce la crescita tumorale, l'invasività e le metastasi. L'esperienza limitata nei pazienti con cancro suggerisce un prolungamento della sopravvivenza nei pazienti trattati con dosi singole o multiple di Aprotinin. Ipotizziamo che l'aprotinina ritarderebbe la progressione della malattia diminuendo l'attivazione cronica di uPA e PAI-1 e che il ritardo della progressione del tumore sarebbe correlato all'inibizione delle misure di laboratorio della fibrinolisi.

Questo è uno studio di Fase I. I pazienti con carcinoma mammario metastatico riceveranno dosi crescenti di Aprotinin in una delle quattro coorti di dose, che vanno da 2,0 x 106 KIU a 6,0 x 106 KIU. Verranno inseriti da tre a sei pazienti in ciascuna coorte di dose e la dose massima tollerata sarà definita come la dose più alta alla quale meno del 33% dei pazienti manifesta una tossicità dose-limitante. Verranno inseriti un totale di nove pazienti alla dose massima tollerata. L'estensione della malattia sarà valutata radiologicamente al basale e di nuovo a 6, 12, 18 e 24 settimane dopo il trattamento con Aprotinin. I parametri della coagulazione, inclusi PT/PTT, D-Dimero, FDP, uPA e PAI-1 saranno analizzati al basale ea diversi intervalli fino a 30 giorni dopo il trattamento con Aprotinin.