Fase I undersøgelse af aprotinin i avanceret brystkræft

Urokinase-type plasminogenaktivator (uPA) er en serinprotease, hvis fysiologiske funktion er at katalysere omdannelsen af ​​plasminogen til den aktive proteolytiske form, plasmin, til deltagelse i processer, som kræver vævsremodellering, såsom sårheling, embryogenese og inflammatoriske reaktioner. uPA er blandt talrige vævsproteaser, der også findes i forbindelse med neoplastisk sygdom, og spiller en patologisk rolle i tumorvækst og metastaser. Aktiviteten af ​​uPA kan neutraliseres af en specifik inhibitor, plasminogenaktivatorinhibitor type-1 (PAI-1), som danner inaktive komplekser af 1:1 støkiometri med plasminogenaktivatorerne. Gennem inhibering af uPA og tPA hæmmer PAI-1 plasmin; den inhiberende effekt bør begrænse omfanget af ekstracellulær matrixproteinnedbrydning og reducere aktivering af MMP'er og angiogene vækstfaktorer såsom VEGF. Imidlertid korrelerer vævsoverekspression af PAI-1 med mere aggressiv klinisk adfærd af maligniteten. Faktisk kan opreguleringen af ​​PAI-1 være et cellulært forsøg på at vende tilbage til homeostase, som forstyrres af aktivering af uPA eller andre faktorer. Opregulering af PAI-1 kan være en indikator for, at uPA eller en anden vej bidrager til en aggressiv fænotype. Co-ekspression af uPA og PAI-1 i primært brysttumorvæv er forbundet med en større risiko for lokoregionalt og fjernt tilbagefald, et dårligere respons på adjuverende hormonbehandling eller kemoterapi og en kortere overlevelse. Forhøjelse af cirkulerende PAI-1 hos patienter med metastatisk brystkræft er forbundet med en kortere overlevelse.

Vi antager, at uPA-aktivering til dels er ansvarlig for den kliniske progression af malignitet. Hæmning af uPA er derfor en rationel strategi til kontrol af fremskreden brystkræft. Aprotinin er en sikker og effektiv proteasehæmmer af både uPA og plasmin. Aprotinin er godkendt til behandling af septisk shock og til forebyggelse af blodtab hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass-operation. Hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass-operation, sløver Aprotinin den akutte stigning i fibrinolytisk aktivitet forårsaget af uPA og mindsker ekspressionen af ​​modregulerende PAI-1. I flere in vivo tumormodeller hæmmer Aprotinin tumorvækst, invasivitet og metastasering. Begrænset erfaring med patienter med cancer tyder på forlængelse af overlevelse hos patienter behandlet med en enkelt eller flere doser Aprotinin. Vi antager, at Aprotinin ville forsinke sygdomsprogression ved at reducere den kroniske aktivering af uPA og PAI-1, og at forsinkelse af tumorprogression ville korrelere med hæmning af laboratoriemålinger af fibrinolyse.

Dette er et fase I forsøg. Patienter med metastatisk brystkræft vil modtage eskalerende doser af Aprotinin i en af ​​fire dosiskohorter, der spænder fra 2,0 x 106 KIU til 6,0 x 106 KIU. Tre til seks patienter vil blive indtastet i hver dosiskohorte, og den maksimalt tolererede dosis vil blive defineret som den højeste dosis, hvor færre end 33 % af patienterne oplever en dosisbegrænsende toksicitet. I alt ni patienter vil blive indtastet med den maksimalt tolererede dosis. Sygdommens omfang vil blive vurderet radiologisk ved baseline og igen 6, 12, 18 og 24 uger efter behandling med Aprotinin. Koagulationsparametre, herunder PT/PTT, D-Dimer, FDP'er, uPA og PAI-1, vil blive analyseret ved baseline og med flere intervaller op til 30 dage efter behandling med Aprotinin.