Estudo Fase I de Aprotinina em Câncer de Mama Avançado

O ativador de plasminogênio tipo uroquinase (uPA) é uma serina protease cuja função fisiológica é catalisar a conversão do plasminogênio à forma proteolítica ativa, plasmina, para participação em processos que requerem remodelação tecidual, como cicatrização de feridas, embriogênese e respostas inflamatórias. A uPA está entre as numerosas proteases teciduais também encontradas em associação com doenças neoplásicas, desempenhando um papel patológico no crescimento tumoral e na metástase. A atividade do uPA pode ser neutralizada por um inibidor específico, o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) que forma complexos inativos de estequiometria 1:1 com os ativadores do plasminogênio. Através da inibição de uPA e tPA, o PAI-1 inibe a plasmina; o efeito inibitório deve limitar a extensão da degradação da proteína da matriz extracelular e reduzir a ativação de MMPs e fatores de crescimento angiogênicos, como VEGF. No entanto, a superexpressão tecidual do PAI-1 se correlaciona com um comportamento clínico mais agressivo da malignidade. Na verdade, a regulação positiva do PAI-1 pode ser uma tentativa celular de retornar à homeostase, que é interrompida pela ativação do uPA ou de outros fatores. A regulação positiva de PAI-1 pode ser um indicador de que uPA ou alguma outra via está contribuindo para um fenótipo agressivo. A co-expressão de uPA e PAI-1 no tecido do tumor primário da mama está associada a um maior risco de recorrência locorregional e distante, uma resposta mais pobre ao hormônio adjuvante ou quimioterapia e uma sobrevida mais curta. A elevação do PAI-1 circulante em pacientes com câncer de mama metastático está associada a uma sobrevida mais curta.

Nossa hipótese é que a ativação do uPA é em parte responsável pela progressão clínica da malignidade. A inibição do uPA é, portanto, uma estratégia racional para o controle do câncer de mama avançado. A aprotinina é um inibidor de protease seguro e eficaz de uPA e plasmina. A aprotinina é aprovada para o tratamento de choque séptico e para a prevenção de perda de sangue em pacientes submetidos à cirurgia de circulação extracorpórea. Em pacientes submetidos à cirurgia de circulação extracorpórea, a Aprotinina atenua o aumento agudo da atividade fibrinolítica causada pelo uPA e diminui a expressão do PAI-1 contra-regulatório. Em vários modelos de tumor in vivo, a Aprotinina inibe o crescimento tumoral, invasividade e metástase. A experiência limitada em pacientes com câncer sugere prolongamento da sobrevida em pacientes tratados com doses únicas ou múltiplas de Aprotinina. Nossa hipótese é que a aprotinina retardaria a progressão da doença diminuindo a ativação crônica de uPA e PAI-1, e que o atraso na progressão do tumor estaria correlacionado com a inibição das medidas laboratoriais de fibrinólise.

Este é um teste de Fase I. Pacientes com câncer de mama metastático receberão doses crescentes de Aprotinina em uma das quatro coortes de dose, variando de 2,0 x 106 KIU a 6,0 x 106 KIU. Três a seis pacientes serão inseridos em cada coorte de dose, e a dose máxima tolerada será definida como a dose mais alta na qual menos de 33% dos pacientes experimentam uma toxicidade limitante da dose. Um total de nove pacientes será inserido na dose máxima tolerada. A extensão da doença será avaliada radiologicamente no início do estudo e novamente em 6, 12, 18 e 24 semanas após o tratamento com Aprotinina. Parâmetros de coagulação, incluindo PT/PTT, D-Dimer, FDP's, uPA e PAI-1 serão analisados ​​na linha de base e em vários intervalos até 30 dias após o tratamento com Aprotinina.