Faza I badania aprotyniny w zaawansowanym raku piersi

Aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA) jest proteazą serynową, której fizjologiczną funkcją jest katalizowanie konwersji plazminogenu do aktywnej formy proteolitycznej, plazminy, w celu udziału w procesach wymagających przebudowy tkanek, takich jak gojenie się ran, embriogeneza i reakcje zapalne. uPA jest jedną z wielu proteaz tkankowych, które również występują w związku z chorobą nowotworową, odgrywając patologiczną rolę we wzroście guza i przerzutach. Aktywność uPA może być neutralizowana przez swoisty inhibitor, inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), który tworzy nieaktywne kompleksy o stechiometrii 1:1 z aktywatorami plazminogenu. Poprzez hamowanie uPA i tPA, PAI-1 hamuje plazminę; działanie hamujące powinno ograniczać stopień degradacji białek macierzy pozakomórkowej i zmniejszać aktywację MMP i angiogennych czynników wzrostu, takich jak VEGF. Jednak tkankowa nadekspresja PAI-1 koreluje z bardziej agresywnym zachowaniem klinicznym nowotworu. W rzeczywistości regulacja w górę PAI-1 może być komórkową próbą powrotu do homeostazy, która jest zakłócana przez aktywację uPA lub innych czynników. Regulacja w górę PAI-1 może być wskaźnikiem, że uPA lub jakiś inny szlak przyczynia się do agresywnego fenotypu. Koekspresja uPA i PAI-1 w pierwotnej tkance guza piersi wiąże się z większym ryzykiem wznowy lokoregionalnej i odległej, gorszą odpowiedzią na uzupełniającą terapię hormonalną lub chemioterapię oraz krótszym przeżyciem. Podwyższenie krążącego PAI-1 u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami wiąże się z krótszym przeżyciem.

Stawiamy hipotezę, że aktywacja uPA jest częściowo odpowiedzialna za kliniczną progresję nowotworu. Hamowanie uPA jest zatem racjonalną strategią kontroli zaawansowanego raka piersi. Aprotynina jest bezpiecznym i skutecznym inhibitorem proteazy zarówno uPA, jak i plazminy. Aprotynina jest zarejestrowana do leczenia wstrząsu septycznego oraz do zapobiegania utracie krwi u pacjentów poddawanych zabiegom krążenia pozaustrojowego. U pacjentów poddawanych operacji krążenia pozaustrojowego aprotynina osłabia ostry wzrost aktywności fibrynolitycznej wywołany przez uPA i zmniejsza ekspresję kontrregulacji PAI-1. W kilku modelach nowotworów in vivo aprotynina hamuje wzrost guza, inwazyjność i przerzuty. Ograniczone doświadczenie u pacjentów z chorobą nowotworową wskazuje na wydłużenie przeżycia u pacjentów leczonych pojedynczą lub wielokrotną dawką aprotyniny. Stawiamy hipotezę, że aprotynina opóźniłaby postęp choroby poprzez zmniejszenie przewlekłej aktywacji uPA i PAI-1, a opóźnienie progresji nowotworu korelowałoby z hamowaniem laboratoryjnych pomiarów fibrynolizy.

To jest badanie I fazy. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami będą otrzymywać wzrastające dawki aprotyniny w jednej z czterech kohort dawkowania, w zakresie od 2,0 x 106 KIU do 6,0 x 106 KIU. Do każdej kohorty dawkowania zostanie włączonych trzech do sześciu pacjentów, a maksymalna tolerowana dawka zostanie zdefiniowana jako najwyższa dawka, przy której mniej niż 33% pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę. W sumie dziewięciu pacjentów zostanie wprowadzonych z maksymalną tolerowaną dawką. Stopień zaawansowania choroby zostanie oceniony radiologicznie na początku badania i ponownie po 6, 12, 18 i 24 tygodniach od leczenia aprotyniną. Parametry krzepnięcia, w tym PT/PTT, D-Dimer, FDP, uPA i PAI-1 będą oznaczane na początku badania iw kilku odstępach czasu do 30 dni po leczeniu aprotyniną.