Estudio de fase I de aprotinina en cáncer de mama avanzado

El activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) es una serina proteasa cuya función fisiológica es catalizar la conversión de plasminógeno a la forma proteolítica activa, plasmina, para participar en procesos que requieren remodelación de tejidos, como la cicatrización de heridas, la embriogénesis y las respuestas inflamatorias. uPA se encuentra entre numerosas proteasas tisulares que también se encuentran en asociación con enfermedades neoplásicas, desempeñando un papel patológico en el crecimiento tumoral y la metástasis. La actividad de uPA puede ser neutralizada por un inhibidor específico, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) que forma complejos inactivos de estequiometría 1:1 con los activadores del plasminógeno. A través de la inhibición de uPA y tPA, PAI-1 inhibe la plasmina; el efecto inhibidor debería limitar la extensión de la degradación de la proteína de la matriz extracelular y reducir la activación de las MMP y los factores de crecimiento angiogénicos tales como VEGF. Sin embargo, la sobreexpresión tisular de PAI-1 se correlaciona con un comportamiento clínico más agresivo de la malignidad. De hecho, la regulación al alza de PAI-1 puede ser un intento celular de volver a la homeostasis, que se ve interrumpida por la activación de uPA u otros factores. La regulación al alza de PAI-1 puede ser un indicador de que uPA o alguna otra vía está contribuyendo a un fenotipo agresivo. La coexpresión de uPA y PAI-1 en tejido tumoral de mama primario se asocia con un mayor riesgo de recurrencia locorregional y distante, una peor respuesta a la quimioterapia o adyuvantes hormonales y una supervivencia más corta. La elevación de PAI-1 circulante en pacientes con cáncer de mama metastásico se asocia con una supervivencia más corta.

Presumimos que la activación de uPA es en parte responsable de la progresión clínica de la malignidad. Por lo tanto, la inhibición de uPA es una estrategia racional para el control del cáncer de mama avanzado. La aprotinina es un inhibidor de proteasa seguro y eficaz tanto de uPA como de plasmina. La aprotinina está aprobada para el tratamiento del shock séptico y para la prevención de la pérdida de sangre en pacientes sometidos a cirugía de derivación cardiopulmonar. En pacientes sometidos a cirugía de derivación cardiopulmonar, la aprotinina amortigua el aumento agudo de la actividad fibrinolítica causado por uPA y disminuye la expresión de PAI-1 contrarregulador. En varios modelos tumorales in vivo, la aprotinina inhibe el crecimiento tumoral, la invasividad y la metástasis. La experiencia limitada en pacientes con cáncer sugiere una prolongación de la supervivencia en pacientes tratados con dosis únicas o múltiples de aprotinina. Presumimos que la aprotinina retrasaría la progresión de la enfermedad al disminuir la activación crónica de uPA y PAI-1, y que el retraso de la progresión tumoral se correlacionaría con la inhibición de las medidas de laboratorio de fibrinólisis.

Este es un ensayo de Fase I. Los pacientes con cáncer de mama metastásico recibirán dosis crecientes de aprotinina en una de las cuatro cohortes de dosis, que van desde 2,0 x 106 KIU hasta 6,0 x 106 KIU. Se ingresarán de tres a seis pacientes en cada cohorte de dosis, y la dosis máxima tolerada se definirá como la dosis más alta a la que menos del 33% de los pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis. Se ingresará un total de nueve pacientes con la dosis máxima tolerada. La extensión de la enfermedad se evaluará radiológicamente al inicio y nuevamente a las 6, 12, 18 y 24 semanas después del tratamiento con Aprotinin. Los parámetros de coagulación, incluidos PT/PTT, dímero D, FDP, uPA y PAI-1, se analizarán al inicio y en varios intervalos hasta 30 días después del tratamiento con aprotinina.