コルチコステロイド療法に伴う気分と記憶の変化に対するアセトアミノフェン（タイレノール）

科学的提案

主な目的

1. アセトアミノフェンを投与された処方コルチコステロイド療法を受けている患者は、プラセボを投与されている患者よりも宣言的記憶の低下が小さいかどうかを判断します。
2. アセトアミノフェンを投与された処方コルチコステロイド療法を受けている患者は、プラセボを投与されている患者より躁/軽躁症状の増加が少ないかどうかを判断します。

セカンダリ

1. アセトアミノフェンを投与された処方コルチコステロイド療法を受けている患者は、プラセボを投与されている患者よりも、作業記憶や実行機能などの宣言的記憶以外の認知領域の低下が小さいかどうかを判断します。
2. アセトアミノフェンを投与された処方コルチコステロイド療法を受けている患者は、プラセボを投与されている患者よりも抑うつ症状の増加が少ないかどうかを判断します。

背景・意義

海馬に対するストレスまたはコルチコステロイドの影響:

動物での研究は、内因性コルチコステロイドのストレス誘発性上昇または外因性コルチコステロイドの投与が認知障害および海馬構造の変化と関連していることを示唆しており、(長期暴露後) 不可逆的な神経細胞の喪失を含む可能性がある (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 、2000）。 大うつ病性障害や双極性障害を含む一般的な精神疾患は、コルチゾールの急性または慢性的な上昇と頻繁に関連しているため、これらの調査結果は重要な意味を持ちます (Brown et al. 1999)。 さらに、毎年約 1,000 万人のアメリカ人が、喘息、アレルギー、関節炎、皮膚疾患などの病気のために、プレドニゾンやデキサメタゾンなどのコルチコステロイドを処方されています (Brown et al. 1999)。

海馬は、重要な認知プロセスを仲介し、視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸に負のフィードバックを提供するため、重要です (Jacobson & Sapolsky 1991)。 したがって、海馬障害は、正常な負のフィードバックの喪失により、記憶喪失と潜在的にさらに高いコルチゾールレベルの両方をもたらす可能性があります. コルチゾールレベルのさらなる上昇と追加の海馬機能障害をもたらす海馬機能障害のこの概念は、「グルココルチコイドカスケード仮説」と呼ばれています(Sapolsky et al. 1986)。

いくつかの証拠は、ストレスとコルチコステロイドが人間の海馬の構造と機能を損なう可能性があることを示唆しています. スタークマン等。 ( 1992 ) クッシング病に続発する 1 ～ 4 年の期間のコルチゾール上昇を伴う 12 人の患者で、磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して海馬の体積を調べました。 3 人の患者では、海馬の体積が文献で報告されている 95% の信頼区間から外れていました。 萎縮は、平均コルチゾールレベルと相関していました。 私たちのグループは最近、宣言的記憶課題（海馬機能の尺度）のパフォーマンスの低下、海馬の体積の減少、ニューロンの生存能力の推定マーカーであるN-アセチルアスパラギン酸のレベルの低下を報告しました。年齢、教育水準、病歴が同程度でプレドニゾンを投与されていない対照群よりも、プレドニゾン療法を終了する必要がある(Brown et al 2004b)。

ヒトでの研究では、磁気共鳴画像法 (MRI) によると、慢性または再発性大うつ病性障害または双極性障害を持つ人々の海馬体積が小さいことも示唆されています (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000)。 これらの研究のいずれも、神経画像検査時のコルチゾールレベルの上昇を記録していませんが、気分障害はコルチゾールの上昇と関連している可能性があります. したがって、これらの所見の 1 つの説明は、病気のある時点で過剰なコルチゾールが原因である海馬の萎縮です。

コルチコステロイドは認知機能の欠損と関連しており、これは暴露後非常に急速に起こり、海馬構造の変化が利用可能な画像技術で検出されるずっと前に起こる可能性があります。 したがって、認知機器は、コルチコステロイドによる海馬の初期変化の敏感な尺度である可能性があります。 単語リストや段落想起などの手段で評価される宣言的記憶は、海馬機能に特に敏感であるように思われる (Squire 1992)。 短期間（数日）（Naber et al. 1996、Bender et al. 1988、Newcomer et al. 1994、1999）または長期（数週間、数か月または数年）（Brown et al. 2004b、 Keenan et al. 1996) 外因性コルチコステロイドへの曝露。

処方コルチコステロイドによる気分症状 認知効果に加えて、コルチコステロイドは気分の変化にも関連しています。 処方コルチコステロイドの短期コースは、主に躁病または軽躁症状に関連しています (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996) が、一部の患者では臨床的に重大な抑うつ症状が報告されています (Naber et al. 1996)。 低用量のプレドニゾンに長期間さらされると、抑うつ症状とより強く関連する可能性があります (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996)。 慢性プレドニゾン療法を受けている患者の 60% で、生涯にわたるプレドニゾン誘発性気分障害が見つかりました (Bolanos et al. 2004)。

ストレスまたはコルチコステロイドに続発する海馬の変化を予防または逆転させるための介入 動物モデルでは、コルチコステロイドレベルを直接低下させるか、コルチコステロイドによるセロトニンまたはグルタミン酸の上昇を低下させる薬剤に焦点を当てた薬理学的介入が検討されています。 米国では現在ヒトに使用できない新しい抗うつ薬であるチアネプチンは、ストレスパラダイム中のラット海馬の形態学的変化を防ぎ、元に戻すように思われる (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999)。 . ラットのストレス誘発性海馬損傷を防ぐように見える追加の薬剤は、グルタミン酸放出阻害剤フェニトインです (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999)。

コルチコステロイドの過剰摂取が記憶障害および最終的な海馬容積の減少に関連している場合、これらの変化を防止または逆転させる可能性のある介入が非常に重要です。 コルチコステロイドへの短時間 (数日から数週間) の曝露に続発する記憶障害は、投薬を中止することで明らかに元に戻ります。 コルチコステロイドの長期曝露による海馬の変化でさえ、可逆的である可能性があります。 Starkman et al (1999) は、治療が成功し、コルチゾールレベルが正常化された後、約 3 ～ 18 か月 (平均 12 か月) のクッシング病患者 22 人において、MRI で測定された海馬の体積が大幅に増加し、陳述記憶が改善したことを報告しました。 長期プレドニゾン療法を受けている 10 人の患者のグループで、グルタミン酸放出阻害剤であるラモトリジンを 12 週間使用したことを報告しました (Brown et al 2003)。 ラモトリジン療法後、宣言的記憶の統計的に有意な改善が見られ、海馬に対する神経保護効果が示唆されました。 私たちは最近、プレドニゾン療法を受けている患者におけるフェニトインの無作為化二重盲検プラセボ対照試験を完了しました (Brown et al 2005)。 フェニトインは、プレドニゾン暴露中の軽躁症状の重症度の増加がプラセボよりも有意に小さかった. しかし、フェニトインは、予想外ではなく、認知に対するいくつかの悪影響にも関連していた可能性があるようです. したがって、認知効果がほとんどない薬は、モデル システムでの使用に適している可能性があります。

コルチコステロイドの処方による気分への影響を予防または逆転させるための介入 フォーク等。 ( 1979 ) リチウムの前処理がコルチコステロイド誘発性の気分症状を軽減するかもしれないと報告しました。 コルチコトロピン療法を受けた患者の 14% が気分障害に苦しんでいましたが、リチウム前治療後にコルチコトロピンを投与された患者は、気分障害がありませんでした。 上記のように、我々は成人の喘息患者のグループにフェニトインまたはプラセボのいずれかを経口プレドニゾン療法のコースを開始すると同時に与えました. フェニトインを投与されたグループは、プラセボを投与されたグループよりも、躁症状の重症度の増加が有意に小さい (Brown et al. 2005、予備研究のセクションも参照)。 症例報告と小規模な非盲検研究は、リチウムと、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸、伝統的な神経弛緩薬 (Ahmad and Rasul, 1999) および新しい非定型薬 (Brown et al. 2004c) を含む他の気分安定薬が、効果的に治療または治療する可能性があることを示唆しています。発症後のコルチコステロイド誘発性の気分症状を予防する (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

私たちのグループは、海馬に対するストレスホルモンの影響を調査するために、抗炎症および免疫抑制療法として処方コルチコステロイドを投与された人間を使用した研究プログラムを開発しました. 私たちの現在の焦点は、海馬に対するストレスまたはコルチコステロイドの影響を防止または逆転させる可能性のある介入です.

神経保護剤としてのアセトアミノフェン データは、アセトアミノフェンが中枢神経系に広く分布しており (Caurad et al. 2001a)、神経保護特性を持っている可能性があることを示唆しています。 提案された研究に関連して、アセトアミノフェンは in vitro でグルタミン酸興奮毒性からドーパミン作動性ニューロンを保護し (Casper et al. 2000)、海馬ニューロンを酸化ストレスから保護します (Bisaglia et al. 2002)。 アセトアミノフェンはまた、ブドウ球菌のエンテロトキシンによって誘導されるウサギの脳におけるグルタミン酸放出の増加を減少させます (Huang et al 2004)。 アセトアミノフェンはまた、ラット脳のモノアミンを変化させ (Courad et al. 2001b)、シナプス前セロトニン受容体を介して海馬のシナプス可塑性を変化させます (Chen and Bazan, 2003)。 気分や記憶に対するアセトアミノフェンの効果に関する報告は見られませんでした。

要約 ヒト海馬に対するコルチコステロイドの信頼できる初期効果 (治療開始から 1 ～ 2 日) は、宣言的記憶課題 (例: 記憶課題) のパフォーマンスの低下です。 単語リスト）。 前臨床データは、アセトアミノフェンに神経保護特性がある可能性があることを示唆しています。 コルチコステロイドと一緒に、アセトアミノフェンまたはプラセボのいずれかの処方コルチコステロイドを受け取る予定の患者に与えることを提案します。 私たちの目的は、アセトアミノフェンが宣言的記憶の低下と軽躁症状の発生を軽減するかどうかを判断することです (例: 不眠症、過敏症、激越）プラセボよりも優れています。 このパイロット研究が有望な結果を示した場合、国立衛生研究所 (NIH) からの資金提供を受けて、より大規模でより決定的な研究を実施することが期待されます。