Acetaminofene (Tylenol) per i cambiamenti dell'umore e della memoria associati alla terapia con corticosteroidi

PROPOSTA SCIENTIFICA

Obiettivi Primari

1. Determinare se i pazienti che ricevono una terapia con corticosteroidi su prescrizione a cui viene somministrato paracetamolo hanno minori riduzioni della memoria dichiarativa rispetto a quelli che ricevono placebo.
2. Determinare se i pazienti che ricevono una terapia con corticosteroidi su prescrizione a cui viene somministrato paracetamolo hanno aumenti minori dei sintomi maniacali/ipomaniacali rispetto a quelli che ricevono placebo.

Secondario

1. Determinare se i pazienti che ricevono una terapia con corticosteroidi su prescrizione a cui viene somministrato paracetamolo hanno un declino minore nei domini cognitivi diversi dalla memoria dichiarativa come la memoria di lavoro e il funzionamento esecutivo rispetto a quelli che ricevono placebo.
2. Determinare se i pazienti che ricevono una terapia con corticosteroidi su prescrizione a cui viene somministrato paracetamolo hanno un aumento minore dei sintomi depressivi rispetto a quelli che ricevono placebo.

Contesto/significato

Impatto dello stress o dei corticosteroidi sull'ippocampo:

Gli studi sugli animali suggeriscono che gli aumenti indotti dallo stress dei corticosteroidi endogeni o la somministrazione di corticosteroidi esogeni sono associati a deficit cognitivi e cambiamenti nella struttura dell'ippocampo che possono (dopo un'esposizione prolungata) includere una perdita neuronale irreversibile (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). Questi risultati hanno importanti implicazioni poiché le comuni malattie psichiatriche, inclusi i disturbi depressivi maggiori e bipolari, sono frequentemente associate ad aumenti acuti o cronici del cortisolo (Brown et al. 1999). Inoltre, ogni anno a circa 10 milioni di americani vengono prescritti corticosteroidi, come prednisone o desametasone, per malattie come asma, allergie, artrite e condizioni dermatologiche (Brown et al. 1999).

L'ippocampo è importante in quanto media importanti processi cognitivi e fornisce un feedback negativo all'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) (Jacobson & Sapolsky 1991). Pertanto, la compromissione dell'ippocampo potrebbe comportare sia la perdita di memoria che livelli di cortisolo potenzialmente anche maggiori a causa della perdita del normale feedback negativo. Questo concetto di disfunzione ippocampale che porta a una maggiore elevazione dei livelli di cortisolo e ad un'ulteriore disfunzione ippocampale è stato definito "l'ipotesi della cascata glucocorticoide" (Sapolsky et al. 1986).

Diverse linee di evidenza suggeriscono che lo stress e i corticosteroidi possono compromettere la struttura e il funzionamento dell'ippocampo umano. Starkmann et al. (1992) hanno esaminato i volumi dell'ippocampo utilizzando la risonanza magnetica (MRI) in 12 pazienti con aumenti di cortisolo della durata di 1-4 anni secondari alla malattia di Cushing. In tre pazienti, i volumi dell'ippocampo sono scesi al di fuori dell'intervallo di confidenza del 95% riportato in letteratura. Atrofia correlata con i livelli medi di cortisolo. Il nostro gruppo ha recentemente riportato prestazioni peggiori su un compito di memoria dichiarativa (una misura del funzionamento dell'ippocampo), volume dell'ippocampo più piccolo e livelli più bassi di N-acetil aspartato, un marcatore putativo della vitalità neuronale, in un gruppo di 17 pazienti con asma e artrite che ricevevano lungo- termine della terapia con prednisone rispetto a un gruppo di controllo di età, livello di istruzione e anamnesi simili che non ricevevano prednisone (Brown et al 2004b).

Gli studi sugli esseri umani suggeriscono anche volumi ippocampali più piccoli mediante risonanza magnetica (MRI) in persone con disturbi depressivi o bipolari maggiori cronici o ricorrenti (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Sebbene nessuno di questi studi abbia documentato livelli elevati di cortisolo al momento del neuroimaging, i disturbi dell'umore possono essere associati a un aumento del cortisolo. Pertanto, una spiegazione di questi risultati è l'atrofia dell'ippocampo dovuta a un eccesso di cortisolo a un certo punto della malattia.

I corticosteroidi sono associati a deficit nel funzionamento cognitivo, che possono verificarsi molto rapidamente dopo l'esposizione e molto prima che qualsiasi cambiamento nella struttura dell'ippocampo possa essere rilevato con le tecniche di imaging disponibili. Pertanto, gli strumenti cognitivi possono essere una misura sensibile dei primi cambiamenti nell'ippocampo dovuti ai corticosteroidi. La memoria dichiarativa, valutata con strumenti come elenchi di parole o richiami di paragrafi, sembra essere particolarmente sensibile al funzionamento dell'ippocampo (Squire 1992). Deficit di memoria sono stati riportati in pazienti che ricevevano cure a breve (giorni) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) o a lungo termine (settimane, mesi o anni) (Brown et al. 2004b, Keenan et al., 1996) esposizioni a corticosteroidi esogeni.

Sintomo dell'umore con corticosteroidi prescritti Oltre agli effetti cognitivi, i corticosteroidi sono anche associati a cambiamenti dell'umore. Brevi cicli di prescrizione di corticosteroidi sono associati principalmente a sintomi maniacali o ipomaniacali (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996) sebbene in alcuni pazienti siano riportati sintomi depressivi clinicamente significativi (Naber et al. 1996). L'esposizione a lungo termine a dosaggi più bassi di prednisone può essere associata più fortemente a sintomi depressivi (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Abbiamo riscontrato disturbi dell'umore indotti da prednisone nel corso della vita nel 60% dei pazienti sottoposti a terapia cronica con prednisone (Bolanos et al. 2004).

Interventi per prevenire o invertire i cambiamenti ippocampali secondari allo stress o ai corticosteroidi Nei modelli animali, sono stati esplorati interventi farmacologici incentrati su agenti che riducono direttamente i livelli di corticosteroidi o riducono gli aumenti indotti dai corticosteroidi della serotonina o del glutammato. Un nuovo antidepressivo non attualmente disponibile negli Stati Uniti per l'uso nell'uomo, la tianeptina, sembra prevenire e invertire i cambiamenti morfologici nell'ippocampo di ratto durante un paradigma di stress (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999) . Un altro agente, che sembra prevenire il danno ippocampale indotto dallo stress nei ratti, è l'inibitore del rilascio di glutammato fenitoina (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Se un eccesso di corticosteroidi è associato a compromissione della memoria ed eventuale perdita di volume ippocampale, gli interventi che possono prevenire o invertire questi cambiamenti sono di grande importanza. I deficit di memoria secondari a una breve (giorni o settimane) esposizione ai corticosteroidi sono chiaramente reversibili con l'interruzione del trattamento. Anche i cambiamenti dell'ippocampo con esposizione a corticosteroidi a lungo termine possono essere reversibili. Starkman et al (1999) hanno riportato un aumento significativo dei volumi ippocampali, misurati alla risonanza magnetica, e un miglioramento della memoria dichiarativa in 22 pazienti con malattia di Cushing circa 3-18 mesi (in media 12 mesi) dopo il successo del trattamento e la normalizzazione dei livelli di cortisolo. Abbiamo riportato l'uso di lamotrigina, un inibitore del rilascio di glutammato, per 12 settimane in un gruppo di 10 pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con prednisone (Brown et al 2003). Abbiamo riscontrato un miglioramento statisticamente significativo nella memoria dichiarativa, indicativo di un effetto neuroprotettivo sull'ippocampo, dopo la terapia con lamotrigina. Abbiamo recentemente completato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla fenitoina in pazienti sottoposti a terapia con prednisone (Brown et al 2005). La fenitoina è stata associata a un aumento significativamente minore della gravità dei sintomi ipomaniacali rispetto al placebo durante l'esposizione al prednisone. Tuttavia, sembra che la fenitoina, non inaspettatamente, possa essere stata anche associata ad alcuni effetti negativi sulla cognizione. Pertanto, un farmaco con pochi effetti cognitivi può essere una scelta migliore per l'uso nel nostro sistema modello.

Interventi per prevenire o invertire gli effetti sull'umore dei corticosteroidi prescritti Solo due studi clinici controllati sono stati condotti in pazienti con sintomi psichiatrici secondari ai corticosteroidi. Falke et al. (1979) hanno riportato che il pretrattamento con litio potrebbe attenuare i sintomi dell'umore indotti dai corticosteroidi. Mentre il 14% dei pazienti sottoposti a terapia con corticotropina soffriva di sintomi dell'umore, nessuno dei pazienti trattati con corticotropina dopo il pretrattamento con litio presentava disturbi dell'umore. Come discusso in precedenza, abbiamo somministrato a un gruppo di pazienti asmatici adulti fenitoina o placebo nello stesso momento in cui hanno iniziato un ciclo di terapia orale con prednisone. Il gruppo che riceve la fenitoina ha un aumento significativamente minore della gravità dei sintomi maniacali rispetto al gruppo che riceve il placebo (Brown et al. 2005, vedere anche la sezione degli studi preliminari). Casi clinici e piccoli studi in aperto suggeriscono che il litio e altri stabilizzanti dell'umore tra cui lamotrigina, carbamazepina, gabapentin, acido valproico, neurolettici tradizionali (Ahmad e Rasul, 1999) e i nuovi agenti atipici (Brown et al. 2004c) possono trattare efficacemente o prevenire i sintomi dell'umore indotti dai corticosteroidi dopo il loro sviluppo (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Il nostro gruppo ha sviluppato un programma di ricerca utilizzando esseri umani che ricevono corticosteroidi prescritti come terapia antinfiammatoria e immunosoppressiva per esplorare gli effetti degli ormoni dello stress sull'ippocampo. Il nostro obiettivo attuale è sugli interventi che possono prevenire o invertire gli effetti dello stress o dei corticosteroidi sull'ippocampo.

Paracetamolo come agente neuroprotettivo I dati suggeriscono che il paracetamolo è ampiamente distribuito nel sistema nervoso centrale (Caurad et al. 2001a) e può avere proprietà neuroprotettive. Pertinente allo studio proposto, il paracetamolo protegge i neuroni dopaminergici dall'eccitotossicità del glutammato in vitro (Casper et al. 2000) e protegge i neuroni dell'ippocampo dallo stress ossidativo (Bisaglia et al 2002). L'acetaminofene riduce anche l'aumento del rilascio di glutammato indotto dall'enterotossina stafilococcica nel cervello del coniglio (Huang et al 2004). L'acetaminofene altera anche le monoamine nel cervello del ratto (Courad et al. 2001b) e la plasticità sinaptica nell'ippocampo attraverso i recettori presinaptici della serotonina (Chen e Bazan, 2003). Non sono stati trovati rapporti sull'effetto del paracetamolo sull'umore o sulla memoria.

Riassunto Un effetto precoce affidabile (a partire da 1-2 giorni di terapia) dei corticosteroidi sull'ippocampo umano è un calo delle prestazioni nei compiti di memoria dichiarativa (ad es. elenchi di parole). I dati preclinici suggeriscono che il paracetamolo può avere proprietà neuroprotettive. Proponiamo di somministrare ai pazienti programmati per ricevere corticosteroidi prescritti paracetamolo o placebo insieme ai corticosteroidi. Il nostro obiettivo è determinare se il paracetamolo attenua il declino della memoria dichiarativa e lo sviluppo della sintomatologia ipomaniacale (ad es. insonnia, irritabilità, agitazione) meglio del placebo. Se questo studio pilota mostra risultati promettenti, anticiperemmo di condurre uno studio più ampio e definitivo, con il finanziamento del National Institutes of Health (NIH).