Acetaminofeno (Tylenol) para alterações de humor e memória associadas à terapia com corticosteróides

PROPOSTA CIENTÍFICA

Objetivos Primários

1. Determine se os pacientes que recebem terapia com corticosteroides prescritos e que recebem acetaminofeno têm declínios menores na memória declarativa do que aqueles que recebem placebo.
2. Determinar se os pacientes que recebem terapia com corticosteroides prescritos e que recebem acetaminofeno apresentam aumentos menores nos sintomas maníacos/hipomaníacos do que aqueles que recebem placebo.

Secundário

1. Determinar se os pacientes que recebem terapia com corticosteroides prescritos e recebem paracetamol têm declínios menores em domínios cognitivos além da memória declarativa, como memória de trabalho e funcionamento executivo, do que aqueles que recebem placebo.
2. Determine se os pacientes que recebem terapia com corticosteroides prescritos e que recebem acetaminofeno têm aumentos menores nos sintomas depressivos do que aqueles que recebem placebo.

Antecedentes/Significado

Impacto do estresse ou corticosteróides no hipocampo:

Estudos em animais sugerem que elevações induzidas por estresse em corticosteroides endógenos ou a administração de corticosteroides exógenos estão associadas a déficits cognitivos e alterações na estrutura do hipocampo que podem (após exposição prolongada) incluir perda neuronal irreversível (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). Esses achados têm implicações importantes, pois doenças psiquiátricas comuns, incluindo transtornos depressivos e bipolares, são frequentemente associadas a elevações agudas ou crônicas do cortisol (Brown et al. 1999). Além disso, a cada ano aproximadamente 10 milhões de americanos recebem prescrição de corticosteroides, como prednisona ou dexametasona, para doenças como asma, alergias, artrite e condições dermatológicas (Brown et al. 1999).

O hipocampo é importante, pois medeia importantes processos cognitivos e fornece feedback negativo ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (Jacobson & Sapolsky 1991). Assim, o comprometimento do hipocampo pode resultar em perda de memória e níveis de cortisol potencialmente ainda maiores devido à perda do feedback negativo normal. Este conceito de disfunção hipocampal levando a uma maior elevação nos níveis de cortisol e disfunção hipocampal adicional foi denominado "hipótese da cascata de glicocorticóides" (Sapolsky et al. 1986).

Várias linhas de evidência sugerem que o estresse e os corticosteroides podem prejudicar a estrutura e o funcionamento do hipocampo humano. Starkman e outros. (1992) examinaram os volumes do hipocampo usando ressonância magnética (MRI) em 12 pacientes com elevações de cortisol de 1 a 4 anos de duração secundárias à doença de Cushing. Em três pacientes, os volumes do hipocampo caíram fora do intervalo de confiança de 95% relatado na literatura. Atrofia correlacionada com os níveis médios de cortisol. Nosso grupo recentemente relatou pior desempenho em uma tarefa de memória declarativa (uma medida do funcionamento do hipocampo), menor volume do hipocampo e níveis mais baixos de N-acetil aspartato, um marcador putativo de viabilidade neuronal, em um grupo de 17 pacientes com asma e artrite recebendo tratamento prolongado. termo de terapia com prednisona do que em um grupo de controle de idade, nível educacional e histórico médico semelhantes que não receberam prednisona (Brown et al 2004b).

Estudos em humanos também sugerem volumes hipocampais menores por ressonância magnética (MRI) em pessoas com transtornos depressivos ou bipolares crônicos ou recorrentes (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Embora nenhum desses estudos tenha documentado níveis elevados de cortisol no momento da neuroimagem, os transtornos do humor podem estar associados a uma elevação do cortisol. Portanto, uma explicação para esses achados é a atrofia do hipocampo devido ao excesso de cortisol em algum momento da doença.

Os corticosteróides estão associados a déficits no funcionamento cognitivo, que podem ocorrer muito rapidamente após a exposição e muito antes de qualquer alteração na estrutura do hipocampo poder ser detectada com as técnicas de imagem disponíveis. Assim, os instrumentos cognitivos podem ser uma medida sensível de alterações precoces no hipocampo devido a corticosteróides. A memória declarativa, avaliada com instrumentos como listas de palavras ou recordação de parágrafos, parece ser particularmente sensível ao funcionamento do hipocampo (Squire 1992). Déficits de memória foram relatados em pacientes recebendo curto (dias) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) ou longo prazo (semanas, meses ou anos) (Brown et al. 2004b, Keenan et al. 1996) exposições a corticosteróides exógenos.

Sintoma de humor com corticosteroides prescritos Além dos efeitos cognitivos, os corticosteroides também estão associados a alterações de humor. Cursos breves de corticosteroides prescritos estão associados principalmente a sintomas maníacos ou hipomaníacos (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), embora sintomas depressivos clinicamente significativos sejam relatados em alguns pacientes (Naber et al. 1996). A exposição prolongada a dosagens mais baixas de prednisona pode estar associada mais fortemente a sintomas depressivos (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Encontramos transtornos de humor induzidos por prednisona ao longo da vida em 60% dos pacientes que receberam terapia crônica com prednisona (Bolanos et al. 2004).

Intervenções para prevenir ou reverter alterações do hipocampo secundárias ao estresse ou corticosteroides Em modelos animais, foram exploradas intervenções farmacológicas com foco em agentes que reduzem diretamente os níveis de corticosteroides ou reduzem as elevações induzidas por corticosteroides em serotonina ou glutamato. Um novo antidepressivo atualmente não disponível nos Estados Unidos para uso em humanos, a tianeptina, parece prevenir e reverter alterações morfológicas no hipocampo de ratos durante um paradigma de estresse (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999) . Um agente adicional, que parece prevenir danos hipocampais induzidos por estresse em ratos, é o inibidor de liberação de glutamato fenitoína (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Se o excesso de corticosteroides estiver associado a comprometimento da memória e eventual perda de volume do hipocampo, intervenções que possam prevenir ou reverter essas alterações são de grande importância. Os déficits de memória secundários à exposição breve (dias a semanas) a corticosteróides são claramente reversíveis com a descontinuação da medicação. Mesmo as alterações do hipocampo com exposição prolongada a corticosteroides podem ser reversíveis. Starkman et al (1999) relataram aumentos significativos nos volumes do hipocampo, medidos na ressonância magnética, e melhora na memória declarativa em 22 pacientes com doença de Cushing aproximadamente 3-18 meses (média de 12 meses) após tratamento bem-sucedido e normalização dos níveis de cortisol. Relatamos o uso de lamotrigina, um inibidor da liberação de glutamato, por 12 semanas em um grupo de 10 pacientes recebendo terapia de longo prazo com prednisona (Brown et al. 2003). Encontramos melhora estatisticamente significativa na memória declarativa, sugestiva de um efeito neuroprotetor no hipocampo, após a terapia com lamotrigina. Recentemente, concluímos um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fenitoína em pacientes recebendo terapia com prednisona (Brown et al 2005). A fenitoína foi associada a um aumento significativamente menor na gravidade dos sintomas hipomaníacos do que o placebo durante a exposição à prednisona. No entanto, parece que a fenitoína, não inesperadamente, também pode ter sido associada a alguns efeitos negativos na cognição. Assim, um medicamento com poucos efeitos cognitivos pode ser uma escolha melhor para uso em nosso sistema modelo.

Intervenções para prevenir ou reverter os efeitos de humor dos corticosteroides prescritos Apenas dois ensaios clínicos controlados foram conduzidos em pacientes com sintomas psiquiátricos secundários aos corticosteroides. Falk et ai. (1979) relataram que o pré-tratamento com lítio pode atenuar os sintomas de humor induzidos por corticosteroides. Enquanto 14% dos pacientes que receberam terapia com corticotropina sofreram de sintomas de humor, nenhum dos pacientes que receberam corticotropina após o pré-tratamento com lítio apresentou distúrbio de humor. Conforme discutido acima, demos a um grupo de pacientes adultos com asma fenitoína ou placebo ao mesmo tempo em que iniciaram um curso de terapia oral com prednisona. O grupo que recebeu fenitoína teve um aumento significativamente menor na gravidade dos sintomas maníacos do que o grupo que recebeu placebo (Brown et al. 2005, ver também a seção de estudos preliminares). Relatos de casos e pequenos estudos abertos sugerem que o lítio e outros estabilizadores do humor, incluindo lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, ácido valpróico, neurolépticos tradicionais (Ahmad e Rasul, 1999) e os agentes atípicos mais recentes (Brown et al. 2004c) podem efetivamente tratar ou prevenir sintomas de humor induzidos por corticosteróides após o seu desenvolvimento (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Nosso grupo desenvolveu um programa de pesquisa usando humanos que recebem corticosteróides prescritos como terapia anti-inflamatória e imunossupressora para explorar os efeitos dos hormônios do estresse no hipocampo. Nosso foco atual é em intervenções que possam prevenir ou reverter os efeitos do estresse ou corticosteróides no hipocampo.

Acetaminofeno como agente neuroprotetor Os dados sugerem que o acetaminofeno é amplamente distribuído no sistema nervoso central (Caurad et al. 2001a) e pode ter propriedades neuroprotetoras. Pertinente ao estudo proposto, o acetaminofeno protege os neurônios dopaminérgicos contra a excitotoxicidade do glutamato in vitro (Casper et al. 2000) e protege os neurônios do hipocampo do estresse oxidativo (Bisaglia et al. 2002). O acetaminofeno também reduz os aumentos induzidos pela enterotoxina estafilocócica na liberação de glutamato no cérebro de coelhos (Huang et al 2004). O acetaminofeno também altera as monoaminas no cérebro de ratos (Courad et al. 2001b) e a plasticidade sináptica no hipocampo por meio de receptores de serotonina pré-sinápticos (Chen e Bazan, 2003). Não foram encontrados relatos sobre o efeito do acetaminofeno no humor ou na memória.

Resumo Um efeito precoce confiável (começando 1-2 dias após a terapia) dos corticosteróides no hipocampo humano é um declínio no desempenho em tarefas de memória declarativa (por exemplo, listas de palavras). Dados pré-clínicos sugerem que o paracetamol pode ter propriedades neuroprotetoras. Propomos dar aos pacientes programados para receber corticosteroides prescritos paracetamol ou placebo junto com os corticosteroides. O nosso objetivo é determinar se o acetaminofeno atenua o declínio da memória declarativa e o desenvolvimento de sintomatologia hipomaníaca (e.g. insônia, irritabilidade, agitação) melhor que placebo. Se este estudo piloto mostrar resultados promissores, anteciparíamos a realização de um estudo maior e mais definitivo, com financiamento do National Institutes of Health (NIH).