Asetaminofeeni (tylenoli) mielialan ja muistin muutoksiin kortikosteroidihoitoon liittyviin

TIETEELLINEN EHDOTUS

Tavoitteet Ensisijainen

1. Selvitä, onko asetaminofeenia saavilla reseptikortikosteroidihoitoa saavilla potilailla pienempi muistin heikkeneminen kuin lumelääkettä saavilla potilailla.
2. Selvitä, lisääntyvätkö potilaat, jotka saavat reseptimääräistä kortikosteroidihoitoa ja saavat asetaminofeenia maaniset/hypomaaniset oireet vähemmän kuin lumelääkettä saavilla potilailla.

Toissijainen

1. Selvitä, onko reseptimääräistä kortikosteroidihoitoa saavilla potilailla, joille annetaan asetaminofeenia, pienempi kognitiivisten alueiden kuin deklaratiivisen muistin, kuten työmuistin ja toimeenpanotoiminnan, heikkeneminen kuin lumelääkettä saavilla potilailla.
2. Selvitä, lisääntyvätkö asetaminofeenia saavilla potilailla masennusoireet vähemmän kuin lumelääkettä saavilla potilailla.

Tausta/merkitys

Stressin tai kortikosteroidien vaikutus hippokampukseen:

Eläintutkimukset viittaavat siihen, että stressin aiheuttamat endogeenisten kortikosteroidien pitoisuuden nousut tai eksogeenisten kortikosteroidien antaminen liittyvät kognitiivisiin puutteisiin ja aivotursorakenteen muutoksiin, joihin voi (pidennetyn altistuksen jälkeen) kuulua peruuttamaton hermosolujen menetys (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 19). , 2000). Näillä löydöillä on tärkeitä seurauksia, sillä yleisiin psykiatrisiin sairauksiin, mukaan lukien vakavat masennus- ja kaksisuuntaiset mielialahäiriöt, liittyy usein akuuttia tai kroonista kortisolin nousua (Brown et al. 1999). Lisäksi joka vuosi noin 10 miljoonalle amerikkalaiselle määrätään reseptikortikosteroideja, kuten prednisonia tai deksametasonia, sairauksiin, kuten astmaan, allergioihin, niveltulehdukseen ja dermatologisiin sairauksiin (Brown et al. 1999).

Hippokampus on tärkeä, koska se välittää tärkeitä kognitiivisia prosesseja ja antaa negatiivista palautetta hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselille (Jacobson & Sapolsky 1991). Siten hippokampuksen heikkeneminen voi johtaa sekä muistin menettämiseen että mahdollisesti jopa korkeampiin kortisolitasoihin normaalin negatiivisen palautteen menettämisen vuoksi. Tätä hippokampuksen toimintahäiriön käsitettä, joka johtaa suurempaan kortisolitasojen nousuun ja lisähippokampuksen toimintahäiriöön, on kutsuttu "glukokortikoidikaskadihypoteesiksi" (Sapolsky et ai. 1986).

Useat todisteet viittaavat siihen, että stressi ja kortikosteroidit voivat heikentää ihmisen hippokampuksen rakennetta ja toimintaa. Starkman et ai. (1992) tutkivat hippokampuksen tilavuuksia magneettiresonanssikuvauksella (MRI) 12 potilaalla, joilla oli 1-4 vuoden kortisolin nousu sekundaarisen Cushingin taudin vuoksi. Kolmella potilaalla hippokampuksen tilavuudet jäivät kirjallisuudessa raportoidun 95 %:n luottamusvälin ulkopuolelle. Atrofia korreloi keskimääräisten kortisolitasojen kanssa. Ryhmämme ilmoitti äskettäin huonommasta suorituskyvystä deklaratiivisessa muistitehtävässä (hippokampuksen toiminnan mittari), pienemmistä hippokampuksen tilavuudesta ja alhaisemmista N-asetyyliaspartaatin tasoista, joka on oletettu hermosolujen elinkelpoisuuden merkkiaine, ryhmässä 17 astma- ja niveltulehduspotilasta, jotka saivat pitkään termin prednisonihoitoa kuin vertailuryhmässä, jonka ikä, koulutustaso ja sairaushistoria on samanlainen, ei saa prednisonia (Brown et al 2004b).

Ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat myös pienempiin hippokampuksen tilavuuksiin magneettikuvauksella (MRI) ihmisillä, joilla on krooninen tai toistuva vakava masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Vaikka mikään näistä tutkimuksista ei dokumentoi kohonneita kortisolitasoja hermokuvauksen aikana, mielialahäiriöt voivat liittyä kortisolin nousuun. Siksi yksi selitys näille löydöksille on hippokampuksen surkastuminen, joka johtuu liiallisesta kortisolista jossain sairauden vaiheessa.

Kortikosteroideihin liittyy kognitiivisen toiminnan puutteita, jotka voivat ilmaantua hyvin nopeasti altistuksen jälkeen ja kauan ennen kuin mitään muutoksia hippokampuksen rakenteessa voidaan havaita käytettävissä olevilla kuvantamistekniikoilla. Siten kognitiiviset instrumentit voivat olla herkkä mittaus kortikosteroideista johtuville hippokampuksen varhaisille muutoksille. Deklaratiivinen muisti, jota arvioidaan instrumenteilla, kuten sanalistoilla tai kappaleiden muistutuksella, näyttää olevan erityisen herkkä hippokampuksen toiminnalle (Squire 1992). Muistihäiriöitä on raportoitu potilailla, jotka saavat lyhyitä (päiviä) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) tai pitkäaikaisia ​​(viikkoja, kuukausia tai vuosia) (Brown et al. 2004b, Keenan et al. 1996) altistuminen eksogeenisille kortikosteroideille.

Mielialaoireet reseptikortikosteroideilla Kognitiivisten vaikutusten lisäksi kortikosteroideihin liittyy myös mielialan muutoksia. Lyhyet reseptikortikosteroidien hoitojaksot liittyvät ensisijaisesti maanisiin tai hypomaanisiin oireisiin (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), vaikka joillakin potilailla on raportoitu kliinisesti merkittäviä masennusoireita (Naber et al. 1996). Pidempiaikainen altistuminen pienemmille prednisoniannoksille voi liittyä voimakkaammin masennusoireisiin (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Löysimme elinikäisiä prednisonin aiheuttamia mielialahäiriöitä 60 %:lla potilaista, jotka saivat kroonista prednisonihoitoa (Bolanos et al. 2004).

Interventiot stressin tai kortikosteroidien aiheuttamien aivotursomuutosten ehkäisemiseksi tai kumoamiseksi Eläinmalleissa on tutkittu farmakologisia interventioita, jotka keskittyvät aineisiin, jotka vähentävät suoraan kortikosteroiditasoja tai vähentävät kortikosteroidien aiheuttamaa serotoniinin tai glutamaatin nousua. Uusi masennuslääke, jota ei tällä hetkellä ole saatavilla Yhdysvalloissa käytettäväksi ihmisillä, tianeptiini näyttää estävän ja kääntävän morfologisia muutoksia rotan aivoturskassa stressiparadigman aikana (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999) . Lisäaine, joka näyttää estävän stressin aiheuttamaa hippokampuksen vauriota rotilla, on glutamaatin vapautumisen estäjä fenytoiini (Watanabe et ai. 1992; Magarinos et ai. 1999).

Jos liiallinen kortikosteroidien käyttö liittyy muistin heikkenemiseen ja mahdolliseen hippokampuksen tilavuuden laskuun, toimenpiteet, jotka voivat estää tai kumota nämä muutokset, ovat erittäin tärkeitä. Lyhyen (päivistä viikkoihin) kortikosteroidialtistuksen aiheuttamat muistihäiriöt korjaantuvat selvästi, kun lääkitys lopetetaan. Jopa hippokampuksen muutokset pitkäaikaisen kortikosteroidialtistuksen yhteydessä voivat olla palautuvia. Starkman et al (1999) raportoivat merkittävästä kasvusta hippokampuksen tilavuuksissa mitattuna magneettikuvauksella ja parantuneen muistin ilmoittamisessa 22 potilaalla, joilla oli Cushingin tauti noin 3-18 kuukautta (keskiarvo 12 kuukautta) onnistuneen hoidon ja kortisolitasojen normalisoitumisen jälkeen. Raportoimme lamotrigiinin, glutamaatin vapautumisen estäjän, käytöstä 12 viikon ajan 10 potilaan ryhmässä, joka sai pitkäaikaista prednisonihoitoa (Brown et al 2003). Lamotrigiinihoidon jälkeen havaitsimme tilastollisesti merkitsevän parannuksen deklaratiivisessa muistissa, mikä viittaa neuroprotektiiviseen vaikutukseen hippokampuksessa. Saimme äskettäin päätökseen satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun fenytoiinitutkimuksen potilailla, jotka saavat prednisonihoitoa (Brown et al 2005). Fenytoiiniin liittyi merkittävästi pienempi hypomaanisten oireiden vakavuuden lisääntyminen kuin lumelääke prednisonialtistuksen aikana. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että fenytoiini, ei yllättäen, on myös saattanut liittyä joihinkin negatiivisiin vaikutuksiin kognitioon. Siten lääke, jolla on vähän kognitiivisia vaikutuksia, voi olla parempi valinta käytettäväksi mallijärjestelmässämme.

Interventiot reseptillä määrättyjen kortikosteroidien mielialavaikutusten ehkäisemiseksi tai kumoamiseksi Vain kaksi kontrolloitua kliinistä tutkimusta on suoritettu potilailla, joilla on kortikosteroidien käytön aiheuttamia psykiatrisia oireita. Falk et ai. (1979) raportoivat, että litiumesikäsittely saattaa heikentää kortikosteroidien aiheuttamia mielialaoireita. Vaikka 14 %:lla kortikotropiinihoitoa saaneista potilaista oli mielialaoireita, yhdelläkään kortikotropiinia litiumesihoidon jälkeen saaneista potilaista ei esiintynyt mielialahäiriöitä. Kuten edellä mainittiin, annoimme aikuisille astmapotilaille joko fenytoiinia tai lumelääkettä samalla, kun he aloittivat suun kautta annettavan prednisonihoidon. Fenytoiinia saaneella ryhmällä maanisten oireiden vakavuus lisääntyy merkittävästi vähemmän kuin lumelääkettä saaneella ryhmällä (Brown ym. 2005, katso myös alustavat tutkimukset). Tapausraportit ja pienet avoimet tutkimukset viittaavat siihen, että litium ja muut mielialan stabilointiaineet, kuten lamotrigiini, karbamatsepiini, gabapentiini, valproiinihappo, perinteiset neuroleptit (Ahmad ja Rasul, 1999) ja uudemmat epätyypilliset aineet (Brown et al. 2004c) voivat tehokkaasti hoitaa tai hoitaa ehkäisevät kortikosteroidien aiheuttamia mielialaoireita niiden kehittymisen jälkeen (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Ryhmämme on kehittänyt tutkimusohjelman, jossa käytetään ihmisiä, jotka saavat reseptikortikosteroideja anti-inflammatorisena ja immuunivastetta heikentävänä hoitona stressihormonien vaikutusten tutkimiseksi hippokampuksessa. Tällä hetkellä keskitymme interventioihin, jotka voivat estää tai kumota stressin tai kortikosteroidien vaikutukset aivotursoon.

Asetaminofeeni hermostoa suojaavana aineena Tiedot viittaavat siihen, että asetaminofeeni on levinnyt laajalti keskushermostoon (Caurad et al. 2001a) ja sillä voi olla hermoja suojaavia ominaisuuksia. Ehdotetun tutkimuksen kannalta olennainen asetaminofeeni suojaa dopaminergisiä hermosoluja glutamaatin eksitotoksisuudesta in vitro (Casper et al. 2000) ja suojaa hippokampuksen hermosoluja oksidatiiviselta stressiltä (Bisaglia et al 2002). Asetaminofeeni vähentää myös stafylokokin enterotoksiinin aiheuttamaa glutamaatin vapautumisen lisääntymistä kanin aivoissa (Huang et al 2004). Asetaminofeeni muuttaa myös monoamiineja rotan aivoissa (Courad et al. 2001b) ja synaptista plastisuutta hippokampuksessa presynaptisten serotoniinireseptorien kautta (Chen ja Bazan, 2003). Raportteja asetaminofeenin vaikutuksesta mielialaan tai muistiin ei löytynyt.

Yhteenveto Kortikosteroidien luotettava varhainen vaikutus (alkaen 1-2 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta) ihmisen aivotursoon on suorituskyvyn heikkeneminen deklaratiivisissa muistitehtävissä (esim. sanaluettelot). Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että asetaminofeenilla voi olla hermostoa suojaavia ominaisuuksia. Ehdotamme, että potilaille, joille on määrä saada reseptikortikosteroideja, joko asetaminofeenia tai lumelääkettä yhdessä kortikosteroidien kanssa. Tavoitteemme on selvittää, vaikeuttaako asetaminofeeni deklaratiivisen muistin heikkenemistä ja hypomaanisten oireiden kehittymistä (esim. unettomuus, ärtyneisyys, kiihtyneisyys) paremmin kuin lumelääke. Jos tämä pilottitutkimus osoittaa lupaavia tuloksia, odotamme suuremman, lopullisemman tutkimuksen suorittamista National Institutes of Healthin (NIH) rahoituksella.