Acetaminofen (Tylenol) na zmiany nastroju i pamięci związane z terapią kortykosteroidami

PROPOZYCJA NAUKOWA

Cele podstawowe

1. Ustal, czy pacjenci otrzymujący kortykosteroidy na receptę, którym podaje się acetaminofen, mają mniejsze spadki pamięci deklaratywnej niż ci, którzy otrzymują placebo.
2. Ustal, czy pacjenci otrzymujący kortykosteroidy na receptę, którym podaje się acetaminofen, mają mniejszy wzrost objawów manii/hipomanii niż pacjenci otrzymujący placebo.

Wtórny

1. Ustal, czy pacjenci otrzymujący kortykosteroidy na receptę, którym podaje się acetaminofen, mają mniejsze spadki w domenach poznawczych innych niż pamięć deklaratywna, takich jak pamięć robocza i funkcje wykonawcze, niż ci otrzymujący placebo.
2. Ustal, czy pacjenci otrzymujący kortykosteroidy na receptę, którym podaje się acetaminofen, mają mniejszy wzrost objawów depresyjnych niż pacjenci otrzymujący placebo.

Tło/Znaczenie

Wpływ stresu lub kortykosteroidów na hipokamp:

Badania na zwierzętach sugerują, że wywołane stresem podwyższenie endogennych kortykosteroidów lub podawanie egzogennych kortykosteroidów jest związane z deficytami poznawczymi i zmianami w strukturze hipokampa, które mogą (po dłuższej ekspozycji) obejmować nieodwracalną utratę neuronów (Brown i in. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). Odkrycia te mają ważne implikacje, ponieważ powszechne choroby psychiczne, w tym duża depresja i zaburzenia afektywne dwubiegunowe, są często związane z ostrym lub przewlekłym podwyższeniem poziomu kortyzolu (Brown i wsp. 1999). Ponadto każdego roku około 10 milionom Amerykanów podaje się kortykosteroidy na receptę, takie jak prednizon lub deksametazon, na choroby takie jak astma, alergie, zapalenie stawów i choroby dermatologiczne (Brown i wsp. 1999).

Hipokamp jest ważny, ponieważ pośredniczy w ważnych procesach poznawczych i dostarcza negatywnego sprzężenia zwrotnego do osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) (Jacobson i Sapolsky 1991). Zatem upośledzenie hipokampa może skutkować zarówno utratą pamięci, jak i potencjalnie nawet wyższym poziomem kortyzolu z powodu utraty normalnego ujemnego sprzężenia zwrotnego. Ta koncepcja dysfunkcji hipokampa prowadząca do większego podwyższenia poziomu kortyzolu i dodatkowej dysfunkcji hipokampa została nazwana „hipotezą kaskady glukokortykoidów” (Sapolsky i wsp. 1986).

Kilka linii dowodów sugeruje, że stres i kortykosteroidy mogą upośledzać strukturę i funkcjonowanie ludzkiego hipokampa. Starkmana i in. (1992) zbadali objętość hipokampa za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) u 12 pacjentów z podwyższonym poziomem kortyzolu trwającym od 1 do 4 lat wtórnym do choroby Cushinga. U trzech pacjentów objętości hipokampa spadły poza 95% przedział ufności podany w literaturze. Atrofia korelowała ze średnim poziomem kortyzolu. Nasza grupa niedawno zgłosiła gorszą wydajność w zadaniu pamięci deklaratywnej (miara funkcjonowania hipokampa), mniejszą objętość hipokampa i niższe poziomy N-acetyloasparaginianu, domniemanego markera żywotności neuronów, w grupie 17 pacjentów z astmą i zapaleniem stawów otrzymujących długo- terminowej terapii prednizonem niż w grupie kontrolnej o podobnym wieku, poziomie wykształcenia i historii choroby, która nie otrzymywała prednizonu (Brown i wsp. 2004b).

Badania na ludziach sugerują również mniejsze objętości hipokampu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) u osób z przewlekłą lub nawracającą dużą depresją lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (Sheline i wsp. 1996; Bremner i wsp. 2000). Chociaż żadne z tych badań nie udokumentowało podwyższonego poziomu kortyzolu w czasie neuroobrazowania, zaburzenia nastroju mogą być związane z podwyższonym poziomem kortyzolu. Dlatego jednym z wyjaśnień tych wyników jest atrofia hipokampu spowodowana nadmiarem kortyzolu w pewnym momencie choroby.

Kortykosteroidy są związane z deficytami funkcji poznawczych, które mogą wystąpić bardzo szybko po ekspozycji i na długo przed wykryciem jakichkolwiek zmian w strukturze hipokampu za pomocą dostępnych technik obrazowania. Zatem instrumenty poznawcze mogą być czułą miarą wczesnych zmian w hipokampie spowodowanych kortykosteroidami. Pamięć deklaratywna, oceniana za pomocą narzędzi takich jak listy słów lub przypominanie akapitów, wydaje się być szczególnie wrażliwa na funkcjonowanie hipokampa (Squire 1992). Deficyty pamięci zgłaszano u pacjentów otrzymujących krótko (dni) (Naber i in. 1996, Bender i in. 1988, Newcomer i in. 1994, 1999) lub długoterminowo (tygodnie, miesiące lub lata) (Brown i in. 2004b, Keenan i wsp. 1996) narażenie na egzogenne kortykosteroidy.

Objawy nastroju po zastosowaniu kortykosteroidów na receptę Oprócz efektów poznawczych kortykosteroidy są również związane ze zmianami nastroju. Krótkie kursy kortykosteroidów na receptę są związane głównie z objawami maniakalnymi lub hipomaniakalnymi (Brown i wsp. 2002; Naber i wsp. 1996), chociaż u niektórych pacjentów zgłaszane są klinicznie istotne objawy depresyjne (Naber i wsp. 1996). Dłuższa ekspozycja na niższe dawki prednizonu może być silniej związana z objawami depresyjnymi (Brown i wsp. 2004b; Keenan i wsp. 1996). Stwierdziliśmy zaburzenia nastroju wywołane prednizonem przez całe życie u 60% pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię prednizonem (Bolanos i wsp. 2004).

Interwencje mające na celu zapobieganie lub odwracanie zmian w hipokampie wtórnych do stresu lub kortykosteroidów W modelach zwierzęcych badano interwencje farmakologiczne skupiające się na środkach, które bezpośrednio obniżają poziom kortykosteroidów lub zmniejszają wywołany kortykosteroidami wzrost poziomu serotoniny lub glutaminianu. Wydaje się, że nowy lek przeciwdepresyjny niedostępny obecnie w USA do stosowania u ludzi, tianeptyna, zapobiega i odwraca zmiany morfologiczne w hipokampie szczura podczas paradygmatu stresu (Conrad i in. 1996; Watanabe i in. 1992; Magarinos i in. 1999) . Dodatkowym środkiem, który wydaje się zapobiegać wywołanemu stresem uszkodzeniu hipokampa u szczurów, jest fenytoina, inhibitor uwalniania glutaminianu (Watanabe i wsp. 1992; Magarinos i wsp. 1999).

Jeśli nadmiar kortykosteroidów wiąże się z zaburzeniami pamięci i ewentualną utratą objętości hipokampu, bardzo ważne są interwencje, które mogą zapobiec lub odwrócić te zmiany. Deficyty pamięci wtórne do krótkiej (dni lub tygodni) ekspozycji na kortykosteroidy są wyraźnie odwracalne po odstawieniu leków. Nawet zmiany w hipokampie przy dłuższej ekspozycji na kortykosteroidy mogą być odwracalne. Starkman i wsp. (1999) odnotowali znaczny wzrost objętości hipokampa, mierzony w MRI, oraz poprawę pamięci deklaratywnej u 22 pacjentów z chorobą Cushinga po około 3-18 miesiącach (średnio 12 miesięcy) po skutecznym leczeniu i normalizacji poziomu kortyzolu. Opisaliśmy stosowanie lamotryginy, inhibitora uwalniania glutaminianu, przez 12 tygodni w grupie 10 pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię prednizonem (Brown i in. 2003). Stwierdziliśmy statystycznie istotną poprawę pamięci deklaratywnej, sugerującą neuroprotekcyjny wpływ na hipokamp po terapii lamotryginą. Niedawno zakończyliśmy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fenytoiny u pacjentów otrzymujących terapię prednizonem (Brown i in. 2005). Fenytoina była związana ze znacznie mniejszym wzrostem nasilenia objawów hipomanii niż placebo podczas ekspozycji na prednizon. Wydaje się jednak, że fenytoina, co nie jest nieoczekiwane, może być również związana z pewnymi negatywnymi skutkami dla funkcji poznawczych. Zatem lek o niewielkich efektach poznawczych może być lepszym wyborem do zastosowania w naszym systemie modelowym.

Interwencje mające na celu zapobieganie lub odwracanie wpływu kortykosteroidów wydawanych na receptę na nastrój Przeprowadzono tylko dwa kontrolowane badania kliniczne u pacjentów z objawami psychicznymi wtórnymi do kortykosteroidów. Falk i in. (1979) stwierdzili, że wstępne leczenie litem może złagodzić objawy nastroju wywołane przez kortykosteroidy. Podczas gdy 14% pacjentów otrzymujących terapię kortykotropiną cierpiało na objawy nastroju, żaden z pacjentów otrzymujących kortykotropinę po wstępnym leczeniu litem nie miał zaburzeń nastroju. Jak omówiono powyżej, podaliśmy grupie dorosłych pacjentów z astmą fenytoinę lub placebo w tym samym czasie, gdy rozpoczęli oni kurs doustnej terapii prednizonem. Grupa otrzymująca fenytoinę ma znacznie mniejszy wzrost nasilenia objawów maniakalnych niż grupa otrzymująca placebo (Brown i wsp. 2005, patrz także sekcja dotycząca badań wstępnych). Opisy przypadków i małe otwarte badania sugerują, że lit i inne stabilizatory nastroju, w tym lamotrygina, karbamazepina, gabapentyna, kwas walproinowy, tradycyjne neuroleptyki (Ahmad i Rasul, 1999) oraz nowsze leki atypowe (Brown i wsp. 2004c) mogą skutecznie leczyć lub zapobiegać objawom nastroju wywołanym przez kortykosteroidy po ich wystąpieniu (Brown, 2003, Brown i in. 2003).

Nasza grupa opracowała program badawczy z udziałem ludzi otrzymujących kortykosteroidy na receptę jako terapię przeciwzapalną i immunosupresyjną w celu zbadania wpływu hormonów stresu na hipokamp. Obecnie koncentrujemy się na interwencjach, które mogą zapobiec lub odwrócić wpływ stresu lub kortykosteroidów na hipokamp.

Acetaminofen jako środek neuroprotekcyjny Dane wskazują, że acetaminofen jest szeroko rozpowszechniony w ośrodkowym układzie nerwowym (Caurad et al. 2001a) i może mieć właściwości neuroprotekcyjne. Istotne dla proponowanego badania acetaminofen chroni neurony dopaminergiczne przed ekscytotoksycznością glutaminianu in vitro (Casper i wsp. 2000) oraz chroni neurony hipokampa przed stresem oksydacyjnym (Bisaglia i wsp. 2002). Acetaminofen zmniejsza również indukowany gronkowcowymi enterotoksynami wzrost uwalniania glutaminianu w mózgu królika (Huang i wsp. 2004). Acetaminofen zmienia również monoaminy w mózgu szczura (Courad et al. 2001b) i plastyczność synaptyczną w hipokampie poprzez presynaptyczne receptory serotoniny (Chen i Bazan, 2003). Nie znaleziono doniesień na temat wpływu acetaminofenu na nastrój lub pamięć.

Podsumowanie Wiarygodnym wczesnym (począwszy od 1-2 dnia terapii) działaniem kortykosteroidów na hipokamp człowieka jest spadek wydajności w zadaniach pamięci deklaratywnej (np. listy słów). Dane przedkliniczne sugerują, że acetaminofen może mieć właściwości neuroprotekcyjne. Proponujemy, aby wraz z kortykosteroidami podawać pacjentom, u których zaplanowano przyjmowanie kortykosteroidów na receptę albo acetaminofenu, albo placebo. Naszym celem jest ustalenie, czy paracetamol łagodzi spadek pamięci deklaratywnej i rozwój symptomatologii hipomaniakalnej (np. bezsenność, drażliwość, pobudzenie) lepsze niż placebo. Jeśli to badanie pilotażowe przyniesie obiecujące wyniki, spodziewamy się przeprowadzenia większego, bardziej ostatecznego badania, finansowanego przez National Institutes of Health (NIH).