Paracetamol (Tylenol) für Stimmungs- und Gedächtnisveränderungen im Zusammenhang mit einer Kortikosteroidtherapie

WISSENSCHAFTLICHER VORSCHLAG

Ziele Primär

1. Stellen Sie fest, ob Patienten, die eine verschreibungspflichtige Kortikosteroidtherapie erhalten und Paracetamol erhalten, einen geringeren Rückgang des deklarativen Gedächtnisses aufweisen als Patienten, die Placebo erhalten.
2. Bestimmen Sie, ob Patienten, die eine verschreibungspflichtige Kortikosteroidtherapie erhalten und Paracetamol erhalten, einen geringeren Anstieg der manischen/hypomanischen Symptome aufweisen als Patienten, die Placebo erhalten.

Sekundär

1. Bestimmen Sie, ob Patienten, die eine verschreibungspflichtige Kortikosteroidtherapie erhalten und Paracetamol erhalten, geringere Abnahmen in anderen kognitiven Bereichen als dem deklarativen Gedächtnis aufweisen, wie z. B. Arbeitsgedächtnis und exekutive Funktionen, als Patienten, die Placebo erhalten.
2. Bestimmen Sie, ob Patienten, die eine verschreibungspflichtige Kortikosteroidtherapie erhalten und Paracetamol erhalten, einen geringeren Anstieg der depressiven Symptome aufweisen als Patienten, die Placebo erhalten.

Hintergrund/Bedeutung

Einfluss von Stress oder Kortikosteroiden auf den Hippocampus:

Studien an Tieren deuten darauf hin, dass stressinduzierte Erhöhungen von endogenen Kortikosteroiden oder die Verabreichung von exogenen Kortikosteroiden mit kognitiven Defiziten und Veränderungen der Hippocampusstruktur verbunden sind, die (nach längerer Exposition) einen irreversiblen neuronalen Verlust beinhalten können (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). Diese Ergebnisse haben wichtige Implikationen, da häufige psychiatrische Erkrankungen, einschließlich schwerer depressiver und bipolarer Störungen, häufig mit akuten oder chronischen Cortisolerhöhungen einhergehen (Brown et al. 1999). Zusätzlich erhalten jedes Jahr ungefähr 10 Millionen Amerikaner verschreibungspflichtige Kortikosteroide, wie Prednison oder Dexamethason, für Krankheiten wie Asthma, Allergien, Arthritis und dermatologische Zustände (Brown et al. 1999).

Der Hippocampus ist wichtig, da er wichtige kognitive Prozesse vermittelt und ein negatives Feedback an die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) liefert (Jacobson & Sapolsky 1991). Daher könnte eine Beeinträchtigung des Hippocampus sowohl zu Gedächtnisverlust als auch zu möglicherweise noch höheren Cortisolspiegeln aufgrund des Verlusts des normalen negativen Feedbacks führen. Dieses Konzept der Hippocampus-Dysfunktion, das zu einer stärkeren Erhöhung des Cortisolspiegels und einer zusätzlichen Hippocampus-Dysfunktion führt, wurde als "Glucocorticoid-Kaskaden-Hypothese" bezeichnet (Sapolsky et al. 1986).

Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass Stress und Kortikosteroide die Struktur und Funktion des menschlichen Hippocampus beeinträchtigen können. Starkmannet al. (1992) untersuchten die Volumen des Hippocampus mittels Magnetresonanztomographie (MRI) bei 12 Patienten mit Cortisolerhöhungen von 1-4 Jahren Dauer als Folge von Morbus Cushing. Bei drei Patienten lagen die Hippocampusvolumina außerhalb des in der Literatur angegebenen 95 %-Konfidenzintervalls. Atrophie korrelierte mit mittleren Cortisolspiegeln. Unsere Gruppe berichtete kürzlich über eine schlechtere Leistung bei einer deklarativen Gedächtnisaufgabe (ein Maß für die Hippocampusfunktion), ein kleineres Hippocampusvolumen und niedrigere N-Acetyl-Aspartat-Spiegel, ein mutmaßlicher Marker für die Lebensfähigkeit von Neuronen, in einer Gruppe von 17 Asthma- und Arthritispatienten, die langanhaltend behandelt wurden. Dauertherapie mit Prednison als in einer Kontrollgruppe mit ähnlichem Alter, Bildungsniveau und medizinischer Vorgeschichte, die kein Prednison erhält (Brown et al. 2004b).

Studien am Menschen deuten auch auf kleinere Hippokampusvolumina durch Magnetresonanztomographie (MRI) bei Menschen mit chronischen oder wiederkehrenden schweren depressiven oder bipolaren Störungen hin (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Obwohl keine dieser Studien zum Zeitpunkt der Neuroimaging erhöhte Cortisolspiegel dokumentierte, können Stimmungsstörungen mit einer Erhöhung des Cortisolspiegels in Verbindung gebracht werden. Daher ist eine Erklärung für diese Befunde Hippocampus-Atrophie aufgrund eines Cortisolüberschusses zu einem bestimmten Zeitpunkt der Krankheit.

Kortikosteroide sind mit Defiziten der kognitiven Funktion verbunden, die sehr schnell nach der Exposition auftreten können und lange bevor mit den verfügbaren bildgebenden Verfahren Veränderungen der Hippocampusstruktur festgestellt werden können. Daher können kognitive Instrumente ein empfindliches Maß für frühe Veränderungen im Hippocampus aufgrund von Kortikosteroiden sein. Das deklarative Gedächtnis, gemessen mit Instrumenten wie Wortlisten oder Absatzerinnerung, scheint besonders empfindlich auf die Funktion des Hippocampus zu reagieren (Squire 1992). Gedächtnisdefizite wurden bei Patienten berichtet, die kurz (Tage) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) oder langfristig (Wochen, Monate oder Jahre) (Brown et al. 2004b, Keenan et al., 1996) Exposition gegenüber exogenen Kortikosteroiden.

Stimmungssymptome bei verschreibungspflichtigen Kortikosteroiden Neben kognitiven Wirkungen werden Kortikosteroide auch mit Stimmungsschwankungen in Verbindung gebracht. Kurze Behandlungen mit verschreibungspflichtigen Kortikosteroiden werden hauptsächlich mit manischen oder hypomanischen Symptomen in Verbindung gebracht (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), obwohl bei einigen Patienten klinisch signifikante depressive Symptome berichtet werden (Naber et al. 1996). Eine längerfristige Exposition gegenüber niedrigeren Dosen von Prednison kann stärker mit depressiven Symptomen assoziiert sein (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Wir fanden lebenslange Prednison-induzierte Stimmungsstörungen bei 60 % der Patienten, die eine chronische Prednison-Therapie erhielten (Bolanos et al. 2004).

Interventionen zur Verhinderung oder Umkehrung von Hippocampus-Veränderungen infolge von Stress oder Kortikosteroiden In Tiermodellen wurden pharmakologische Interventionen untersucht, die sich auf Mittel konzentrierten, die die Kortikosteroidspiegel direkt senken oder die Kortikosteroid-induzierten Erhöhungen von Serotonin oder Glutamat reduzieren. Ein neuartiges Antidepressivum, das derzeit in den USA nicht für die Anwendung beim Menschen erhältlich ist, Tianeptin, scheint morphologische Veränderungen im Rattenhippocampus während eines Stressparadigmas zu verhindern und umzukehren (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999). . Ein weiterer Wirkstoff, der stressinduzierte Hippocampusschäden bei Ratten zu verhindern scheint, ist der Glutamatfreisetzungshemmer Phenytoin (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Wenn ein Kortikosteroidüberschuss mit Gedächtnisstörungen und eventuellem Volumenverlust des Hippocampus einhergeht, sind Interventionen, die diese Veränderungen verhindern oder rückgängig machen können, von großer Bedeutung. Gedächtnisdefizite infolge einer kurzen (Tage bis Wochen) Kortikosteroid-Exposition sind nach Absetzen der Medikation eindeutig reversibel. Sogar Hippocampus-Veränderungen bei längerfristiger Kortikosteroid-Exposition können reversibel sein. Starkman et al. (1999) berichteten bei 22 Patienten mit Morbus Cushing etwa 3-18 Monate (im Mittel 12 Monate) nach erfolgreicher Behandlung und Normalisierung des Cortisolspiegels über eine signifikante Zunahme des Hippocampusvolumens, gemessen im MRT, und eine Verbesserung des deklarativen Gedächtnisses. Wir berichteten über die Anwendung von Lamotrigin, einem Glutamatfreisetzungshemmer, über 12 Wochen bei einer Gruppe von 10 Patienten, die eine Langzeittherapie mit Prednison erhielten (Brown et al. 2003). Wir fanden eine statistisch signifikante Verbesserung des deklarativen Gedächtnisses, was auf eine neuroprotektive Wirkung auf den Hippocampus nach der Lamotrigin-Therapie hindeutet. Wir haben kürzlich eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Phenytoin bei Patienten abgeschlossen, die eine Prednison-Therapie erhielten (Brown et al. 2005). Phenytoin war während der Prednison-Exposition mit einem signifikant geringeren Anstieg der hypomanischen Symptomschwere verbunden als Placebo. Es scheint jedoch, dass Phenytoin nicht unerwartet auch mit einigen negativen Auswirkungen auf die Kognition in Verbindung gebracht wurde. Daher kann ein Medikament mit wenigen kognitiven Wirkungen eine bessere Wahl für die Verwendung in unserem Modellsystem sein.

Interventionen zur Vorbeugung oder Umkehrung der Stimmungseffekte verschreibungspflichtiger Kortikosteroide Es wurden nur zwei kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit psychiatrischen Symptomen infolge von Kortikosteroiden durchgeführt. Falket al. (1979) berichteten, dass eine Vorbehandlung mit Lithium Kortikosteroid-induzierte Stimmungssymptome abschwächen könnte. Während 14 % der Patienten, die eine Corticotropin-Therapie erhielten, unter Stimmungssymptomen litten, hatte keiner der Patienten, die Corticotropin nach einer Lithium-Vorbehandlung erhielten, eine Stimmungsstörung. Wie oben diskutiert, gaben wir einer Gruppe erwachsener Asthmapatienten entweder Phenytoin oder Placebo, während sie gleichzeitig mit einer oralen Prednison-Therapie begannen. Die Gruppe, die Phenytoin erhielt, zeigte einen signifikant geringeren Anstieg der Schwere der manischen Symptome als die Gruppe, die Placebo erhielt (Brown et al. 2005, siehe auch Abschnitt Vorstudien). Fallberichte und kleine Open-Label-Studien deuten darauf hin, dass Lithium und andere Stimmungsstabilisatoren, einschließlich Lamotrigin, Carbamazepin, Gabapentin, Valproinsäure, traditionelle Neuroleptika (Ahmad und Rasul, 1999) und die neueren atypischen Wirkstoffe (Brown et al. 2004c) wirksam behandeln können Corticosteroid-induzierte Stimmungssymptome nach ihrer Entstehung verhindern (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Unsere Gruppe hat ein Forschungsprogramm mit Menschen entwickelt, die verschreibungspflichtige Kortikosteroide als entzündungshemmende und immunsuppressive Therapie erhalten, um die Auswirkungen der Stresshormone auf den Hippocampus zu untersuchen. Unser derzeitiger Fokus liegt auf Interventionen, die die Auswirkungen von Stress oder Kortikosteroiden auf den Hippocampus verhindern oder umkehren können.

Paracetamol als neuroprotektives Mittel Daten deuten darauf hin, dass Paracetamol im zentralen Nervensystem weit verbreitet ist (Caurad et al. 2001a) und neuroprotektive Eigenschaften haben könnte. In Bezug auf die vorgeschlagene Studie schützt Paracetamol dopaminerge Neuronen vor Glutamat-Exzitotoxizität in vitro (Casper et al. 2000) und schützt Hippocampus-Neuronen vor oxidativem Stress (Bisaglia et al. 2002). Acetaminophen reduziert auch den durch Staphylokokken-Enterotoxin induzierten Anstieg der Glutamatfreisetzung im Kaninchengehirn (Huang et al. 2004). Paracetamol verändert auch Monoamine im Rattengehirn (Courad et al. 2001b) und die synaptische Plastizität im Hippocampus durch präsynaptische Serotoninrezeptoren (Chen und Bazan, 2003). Es wurden keine Berichte über die Wirkung von Paracetamol auf die Stimmung oder das Gedächtnis gefunden.

Zusammenfassung Eine zuverlässige frühe Wirkung (beginnend 1-2 Tage nach Therapiebeginn) von Kortikosteroiden auf den menschlichen Hippocampus ist ein Leistungsabfall bei deklarativen Gedächtnisaufgaben (z. Wortlisten). Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Acetaminophen neuroprotektive Eigenschaften haben könnte. Wir schlagen vor, Patienten, die verschreibungspflichtige Kortikosteroide erhalten sollen, entweder Paracetamol oder Placebo zusammen mit den Kortikosteroiden zu verabreichen. Unser Ziel ist es festzustellen, ob Paracetamol den Rückgang des deklarativen Gedächtnisses und die Entwicklung einer hypomanischen Symptomatik (z. Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Unruhe) besser als Placebo. Wenn diese Pilotstudie vielversprechende Ergebnisse zeigt, würden wir mit der Durchführung einer größeren, definitiveren Studie rechnen, die von den National Institutes of Health (NIH) finanziert wird.