Acetaminofén (Tylenol) para los cambios de humor y de memoria asociados con la terapia con corticosteroides

PROPUESTA CIENTÍFICA

Objetivos Primarios

1. Determinar si los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides recetados a los que se les administra acetaminofén tienen menores disminuciones en la memoria declarativa que los que reciben placebo.
2. Determinar si los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides recetados a los que se les administra paracetamol tienen un aumento menor de los síntomas maníacos/hipomaníacos que los que reciben placebo.

Secundario

1. Determinar si los pacientes que reciben terapia con corticosteroides recetados a los que se les administra acetaminofén tienen disminuciones más pequeñas en los dominios cognitivos distintos de la memoria declarativa, como la memoria de trabajo y el funcionamiento ejecutivo, que los que reciben placebo.
2. Determinar si los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides recetados a los que se les administra paracetamol tienen un aumento menor de los síntomas depresivos que los que reciben placebo.

Antecedentes/Importancia

Impacto del estrés o los corticosteroides en el hipocampo:

Los estudios en animales sugieren que las elevaciones inducidas por el estrés en los corticosteroides endógenos o la administración de corticosteroides exógenos se asocian con déficits cognitivos y cambios en la estructura del hipocampo que pueden (después de una exposición prolongada) incluir pérdida neuronal irreversible (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997). , 2000). Estos hallazgos tienen implicaciones importantes, ya que las enfermedades psiquiátricas comunes, incluidos los trastornos bipolares y depresivos mayores, se asocian con frecuencia con elevaciones agudas o crónicas del cortisol (Brown et al. 1999). Además, cada año aproximadamente 10 millones de estadounidenses reciben corticosteroides recetados, como prednisona o dexametasona, para enfermedades como asma, alergias, artritis y afecciones dermatológicas (Brown et al. 1999).

El hipocampo es importante ya que media procesos cognitivos importantes y proporciona retroalimentación negativa al eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) (Jacobson & Sapolsky 1991). Por lo tanto, el deterioro del hipocampo podría resultar tanto en la pérdida de la memoria como en niveles potencialmente incluso mayores de cortisol debido a la pérdida de la retroalimentación negativa normal. Este concepto de disfunción hipocampal que conduce a una mayor elevación de los niveles de cortisol y disfunción hipocampal adicional se ha denominado "hipótesis de la cascada de glucocorticoides" (Sapolsky et al. 1986).

Varias líneas de evidencia sugieren que el estrés y los corticosteroides pueden afectar la estructura y el funcionamiento del hipocampo humano. Starkman et al. (1992) examinaron los volúmenes del hipocampo utilizando imágenes por resonancia magnética (IRM) en 12 pacientes con elevaciones de cortisol de 1 a 4 años de duración secundarias a la enfermedad de Cushing. En tres pacientes, los volúmenes del hipocampo quedaron fuera del intervalo de confianza del 95% informado en la literatura. La atrofia se correlacionó con los niveles medios de cortisol. Nuestro grupo informó recientemente un rendimiento más pobre en una tarea de memoria declarativa (una medida del funcionamiento del hipocampo), un volumen del hipocampo más pequeño y niveles más bajos de aspartato de N-acetilo, un marcador putativo de viabilidad neuronal, en un grupo de 17 pacientes con asma y artritis que recibieron tratamiento a largo plazo. tratamiento con prednisona a término que en un grupo de control de edad, nivel de educación e historial médico similares que no recibieron prednisona (Brown et al 2004b).

Los estudios en humanos también sugieren volúmenes hipocampales más pequeños por imágenes de resonancia magnética (IRM) en personas con trastornos bipolares o depresivos mayores crónicos o recurrentes (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Aunque ninguno de estos estudios documentó niveles elevados de cortisol en el momento de la neuroimagen, los trastornos del estado de ánimo pueden estar asociados con una elevación del cortisol. Por lo tanto, una explicación de estos hallazgos es la atrofia del hipocampo debido a un exceso de cortisol en algún momento de la enfermedad.

Los corticosteroides se asocian con deficiencias en el funcionamiento cognitivo, que pueden ocurrir muy rápidamente después de la exposición y mucho antes de que se puedan detectar cambios en la estructura del hipocampo con las técnicas de imagen disponibles. Por lo tanto, los instrumentos cognitivos pueden ser una medida sensible de los cambios tempranos en el hipocampo debido a los corticosteroides. La memoria declarativa, evaluada con instrumentos como listas de palabras o recuerdo de párrafos, parece ser particularmente sensible al funcionamiento del hipocampo (Squire 1992). Se han informado déficits de memoria en pacientes que reciben tratamiento a corto (días) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) o a largo plazo (semanas, meses o años) (Brown et al. 2004b, Keenan et al. 1996) exposiciones a corticosteroides exógenos.

Síntoma del estado de ánimo con corticosteroides recetados Además de los efectos cognitivos, los corticosteroides también se asocian con cambios en el estado de ánimo. Los cursos breves de corticosteroides recetados se asocian principalmente con síntomas maníacos o hipomaníacos (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), aunque se informan síntomas depresivos clínicamente significativos en algunos pacientes (Naber et al. 1996). La exposición a largo plazo a dosis más bajas de prednisona puede asociarse más fuertemente con síntomas depresivos (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Encontramos trastornos del estado de ánimo inducidos por prednisona de por vida en el 60% de los pacientes que recibieron tratamiento crónico con prednisona (Bolanos et al. 2004).

Intervenciones para prevenir o revertir los cambios en el hipocampo secundarios al estrés o los corticosteroides En modelos animales, se han explorado intervenciones farmacológicas centradas en agentes que reducen directamente los niveles de corticosteroides o reducen las elevaciones de serotonina o glutamato inducidas por corticosteroides. Un nuevo antidepresivo que actualmente no está disponible en los EE. UU. para su uso en humanos, la tianeptina, parece prevenir y revertir los cambios morfológicos en el hipocampo de la rata durante un paradigma de estrés (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999) . Un agente adicional, que parece prevenir el daño del hipocampo inducido por el estrés en ratas, es el inhibidor de la liberación de glutamato fenitoína (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Si un exceso de corticosteroides se asocia con deterioro de la memoria y eventual pérdida de volumen del hipocampo, las intervenciones que pueden prevenir o revertir estos cambios son de gran importancia. Los déficits de memoria secundarios a la exposición breve (días a semanas) a los corticosteroides son claramente reversibles con la interrupción de la medicación. Incluso los cambios en el hipocampo con la exposición a corticosteroides a largo plazo pueden ser reversibles. Starkman et al (1999) informaron aumentos significativos en los volúmenes del hipocampo, medidos en resonancia magnética, y una mejoría en la memoria declarativa en 22 pacientes con enfermedad de Cushing aproximadamente 3-18 meses (media de 12 meses) después del tratamiento exitoso y la normalización de los niveles de cortisol. Informamos sobre el uso de lamotrigina, un inhibidor de la liberación de glutamato, durante 12 semanas en un grupo de 10 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con prednisona (Brown et al 2003). Encontramos una mejoría estadísticamente significativa en la memoria declarativa, lo que sugiere un efecto neuroprotector en el hipocampo, luego de la terapia con lamotrigina. Recientemente completamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fenitoína en pacientes que reciben tratamiento con prednisona (Brown et al 2005). La fenitoína se asoció con un aumento significativamente menor en la gravedad de los síntomas hipomaníacos que el placebo durante la exposición a la prednisona. Sin embargo, parece que la fenitoína, como era de esperar, también puede haber estado asociada con algunos efectos negativos sobre la cognición. Por lo tanto, un medicamento con pocos efectos cognitivos puede ser una mejor opción para usar en nuestro sistema modelo.

Intervenciones para prevenir o revertir los efectos en el estado de ánimo de los corticosteroides recetados Solo se han realizado dos ensayos clínicos controlados en pacientes con síntomas psiquiátricos secundarios a los corticosteroides. Falck et al. (1979) informaron que el pretratamiento con litio podría atenuar los síntomas del estado de ánimo inducidos por corticosteroides. Mientras que el 14 % de los pacientes que recibieron terapia con corticotropina sufrieron síntomas del estado de ánimo, ninguno de los pacientes que recibieron corticotropina después del pretratamiento con litio tuvo un trastorno del estado de ánimo. Como se discutió anteriormente, le dimos a un grupo de pacientes adultos con asma fenitoína o placebo al mismo tiempo que comenzaron un tratamiento con prednisona oral. El grupo que recibe fenitoína tiene un aumento significativamente menor en la gravedad de los síntomas maníacos que el grupo que recibe placebo (Brown et al. 2005, véase también la sección de estudios preliminares). Informes de casos y pequeños estudios abiertos sugieren que el litio y otros estabilizadores del estado de ánimo, incluidos lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, ácido valproico, neurolépticos tradicionales (Ahmad y Rasul, 1999) y los agentes atípicos más nuevos (Brown et al. 2004c) pueden tratar o prevenir los síntomas del estado de ánimo inducidos por corticosteroides después de su desarrollo (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Nuestro grupo ha desarrollado un programa de investigación utilizando humanos que reciben corticosteroides recetados como terapia antiinflamatoria e inmunosupresora para explorar los efectos de las hormonas del estrés en el hipocampo. Nuestro enfoque actual está en las intervenciones que pueden prevenir o revertir los efectos del estrés o los corticosteroides en el hipocampo.

Acetaminofeno como agente neuroprotector Los datos sugieren que el acetaminofeno se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central (Caurad et al. 2001a) y puede tener propiedades neuroprotectoras. Pertinente al estudio propuesto, el paracetamol protege las neuronas dopaminérgicas contra la excitotoxicidad del glutamato in vitro (Casper et al. 2000) y protege las neuronas del hipocampo del estrés oxidativo (Bisaglia et al 2002). El paracetamol también reduce los aumentos inducidos por la enterotoxina estafilocócica en la liberación de glutamato en el cerebro del conejo (Huang et al 2004). El paracetamol también altera las monoaminas en el cerebro de la rata (Courad et al. 2001b) y la plasticidad sináptica en el hipocampo a través de los receptores de serotonina presinápticos (Chen y Bazan, 2003). No se encontraron informes sobre el efecto del paracetamol en el estado de ánimo o la memoria.

Resumen Un efecto temprano confiable (que comienza 1 o 2 días después de la terapia) de los corticosteroides en el hipocampo humano es una disminución en el rendimiento de las tareas de memoria declarativa (p. listas de palabras). Los datos preclínicos sugieren que el paracetamol puede tener propiedades neuroprotectoras. Proponemos dar a los pacientes programados para recibir corticosteroides recetados acetaminofén o placebo junto con los corticosteroides. Nuestro objetivo es determinar si el paracetamol atenúa la disminución de la memoria declarativa y el desarrollo de sintomatología hipomaníaca (p. insomnio, irritabilidad, agitación) mejor que el placebo. Si este estudio piloto muestra resultados prometedores, anticiparíamos realizar un estudio más grande y definitivo, con financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).