Acetaminophen (Tylenol) for humør- og hukommelsesændringer forbundet med kortikosteroidterapi

VIDENSKABELIGE FORSLAG

Mål Primær

1. Bestem, om patienter, der får receptpligtig kortikosteroidbehandling, og som får acetaminophen, har mindre fald i deklarativ hukommelse end dem, der får placebo.
2. Bestem, om patienter, der modtager receptpligtig kortikosteroidbehandling, og som får acetaminophen, har mindre stigninger i maniske/hypomane symptomer end dem, der får placebo.

Sekundær

1. Bestem, om patienter, der modtager receptpligtig kortikosteroidbehandling, og som får acetaminophen, har mindre fald i kognitive domæner, bortset fra deklarativ hukommelse, såsom arbejdshukommelse og eksekutiv funktion end dem, der modtager placebo.
2. Bestem, om patienter, der får receptpligtig kortikosteroidbehandling, og som får acetaminophen, har mindre stigninger i depressive symptomer end dem, der får placebo.

Baggrund/Betydning

Påvirkning af stress eller kortikosteroider på hippocampus:

Dyreundersøgelser tyder på, at stress-inducerede stigninger i endogene kortikosteroider eller administration af eksogene kortikosteroider er forbundet med kognitive underskud og ændringer i hippocampus struktur, som kan (efter forlænget eksponering) omfatte irreversibelt neuronalt tab (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 19997) , 2000). Disse resultater har vigtige implikationer, da almindelige psykiatriske sygdomme, herunder svære depressive og bipolære lidelser, ofte er forbundet med akutte eller kroniske stigninger i kortisol (Brown et al. 1999). Derudover får cirka 10 millioner amerikanere hvert år receptpligtige kortikosteroider, såsom prednison eller dexamethason, mod sygdomme som astma, allergier, gigt og dermatologiske tilstande (Brown et al. 1999).

Hippocampus er vigtig, da den medierer vigtige kognitive processer og giver negativ feedback til hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen (Jacobson & Sapolsky 1991). Hippocampus svækkelse kan således resultere i både hukommelsestab og potentielt endnu større kortisolniveauer på grund af tab af normal negativ feedback. Dette koncept om hippocampus dysfunktion, der fører til større stigning i cortisolniveauer og yderligere hippocampus dysfunktion, er blevet betegnet som "glucocorticoid cascade hypothesis" (Sapolsky et al. 1986).

Flere beviser tyder på, at stress og kortikosteroider kan forringe menneskets hippocampus struktur og funktion. Starkman et al. (1992) undersøgte hippocampale volumener ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hos 12 patienter med kortisolforhøjelser af 1-4 års varighed sekundært til Cushings sygdom. Hos tre patienter faldt hippocampus volumen uden for 95 % konfidensinterval rapporteret i litteraturen. Atrofi korrelerede med gennemsnitlige cortisolniveauer. Vores gruppe rapporterede for nylig dårligere ydeevne på en deklarativ hukommelsesopgave (et mål for hippocampus funktion), mindre hippocampus volumen og lavere niveauer af N-acetylaspartat, en formodet markør for neuronal levedygtighed, i en gruppe på 17 astma- og arthritispatienter, der fik langvarig term prednisonbehandling end i en kontrolgruppe med tilsvarende alder, uddannelsesniveau og sygehistorie, der ikke fik prednison (Brown et al 2004b).

Undersøgelser på mennesker tyder også på mindre hippocampusvolumener ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hos mennesker med kroniske eller tilbagevendende svære depressive eller bipolære lidelser (Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). Selvom ingen af ​​disse undersøgelser dokumenterede forhøjede cortisolniveauer på tidspunktet for neuroimaging, kan humørforstyrrelser være forbundet med en forhøjelse af kortisol. Derfor er en forklaring på disse fund hippocampusatrofi på grund af et overskud af kortisol på et tidspunkt i sygdommen.

Kortikosteroider er forbundet med underskud i kognitiv funktion, som kan forekomme meget hurtigt efter eksponering og længe før ændringer i hippocampus struktur kunne påvises med tilgængelige billeddannelsesteknikker. Kognitive instrumenter kan således være et følsomt mål for tidlige ændringer i hippocampus på grund af kortikosteroider. Deklarativ hukommelse, vurderet med instrumenter som ordlister eller genkaldelse af afsnit, ser ud til at være særligt følsom over for hippocampus funktion (Squire 1992). Hukommelsessvigt er blevet rapporteret hos patienter, der fik korte (dage) (Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) eller langvarige (uger, måneder eller år) (Brown et al. 2004b, Keenan et al. 1996) eksponeringer for eksogene kortikosteroider.

Humørsymptomer med receptpligtige kortikosteroider Ud over kognitive effekter er kortikosteroider også forbundet med ændringer i humør. Korte kure med receptpligtige kortikosteroider er primært forbundet med maniske eller hypomane symptomer (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), selvom der rapporteres klinisk signifikante depressive symptomer hos nogle patienter (Naber et al. 1996). Længerevarende eksponering for lavere doser af prednison kan være stærkere forbundet med depressive symptomer (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Vi fandt livstidsprednison-inducerede stemningslidelser hos 60 % af patienterne, der fik kronisk prednisonbehandling (Bolanos et al. 2004).

Interventioner for at forhindre eller vende hippocampusforandringer sekundært til stress eller kortikosteroider I dyremodeller er farmakologiske indgreb med fokus på midler, der direkte reducerer kortikosteroidniveauer eller reducerer kortikosteroid-inducerede stigninger i serotonin eller glutamat, blevet undersøgt. Et nyt antidepressivum, som ikke i øjeblikket er tilgængeligt i USA til brug hos mennesker, tianeptin, ser ud til at forhindre og vende morfologiske ændringer i rottehippocampus under et stressparadigme (Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999) . Et yderligere middel, som ser ud til at forhindre stress-induceret hippocampusskade hos rotter, er glutamat-frigivelsesinhibitoren phenytoin (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Hvis et overskud af kortikosteroider er forbundet med hukommelsessvækkelse og eventuelt hippocampus volumentab, er indgreb, der kan forhindre eller vende disse ændringer, af stor betydning. Hukommelsessvigt sekundært til kortvarig (dage til uger) eksponering for kortikosteroider er klart reversible ved seponering af medicin. Selv hippocampusforandringer med længerevarende kortikosteroideksponering kan være reversible. Starkman et al (1999) rapporterede signifikante stigninger i hippocampus volumen, målt på MR, og forbedring i deklarativ hukommelse hos 22 patienter med Cushings sygdom ca. 3-18 måneder (gennemsnitlig 12 måneder) efter vellykket behandling og normalisering af cortisolniveauer. Vi rapporterede om brugen af ​​lamotrigin, en glutamatfrigivelseshæmmer, i 12 uger i en gruppe på 10 patienter, der fik langvarig prednisonbehandling (Brown et al. 2003). Vi fandt statistisk signifikant forbedring i deklarativ hukommelse, hvilket tyder på en neurobeskyttende effekt på hippocampus efter lamotriginbehandling. Vi har for nylig afsluttet et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med phenytoin hos patienter, der modtager prednisonbehandling (Brown et al. 2005). Phenytoin var forbundet med en signifikant mindre stigning i sværhedsgraden af ​​hypomane symptomer end placebo under prednisoneksponeringen. Det ser dog ud til, at phenytoin, ikke uventet, også kan have været forbundet med nogle negative virkninger på kognition. En medicin med få kognitive effekter kan således være et bedre valg til brug i vores modelsystem.

Interventioner for at forhindre eller vende stemningsmæssige virkninger af receptpligtige kortikosteroider Der er kun udført to kontrollerede kliniske forsøg med patienter med psykiatriske symptomer sekundært til kortikosteroider. Falk et al. (1979) rapporterede, at lithium-forbehandling kunne dæmpe kortikosteroid-inducerede humørsymptomer. Mens 14 % af de patienter, der fik kortikotropinbehandling, led af humørsymptomer, havde ingen af ​​de patienter, der fik corticotropin efter lithium-forbehandling, en humørforstyrrelse. Som diskuteret ovenfor gav vi en gruppe voksne astmapatienter enten phenytoin eller placebo på samme tid, som de påbegyndte et forløb med oral prednisonbehandling. Gruppen, der får phenytoin, har en signifikant mindre stigning i maniske symptomers sværhedsgrad end gruppen, der får placebo (Brown et al. 2005, se også afsnittet om forundersøgelser). Caserapporter og små åbne undersøgelser tyder på, at lithium og andre humørstabilisatorer, herunder lamotrigin, carbamazepin, gabapentin, valproinsyre, traditionelle neuroleptika (Ahmad og Rasul, 1999) og de nyere atypiske midler (Brown et al. 2004c) effektivt kan behandle eller forebygge kortikosteroid-inducerede humørsymptomer efter deres udvikling (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Vores gruppe har udviklet et forskningsprogram, der bruger mennesker, der modtager receptpligtige kortikosteroider som antiinflammatorisk og immunsuppressiv terapi for at udforske virkningerne af stresshormonerne på hippocampus. Vores nuværende fokus er på interventioner, der kan forhindre eller vende virkningerne af stress eller kortikosteroider på hippocampus.

Acetaminophen som et neurobeskyttende middel Data tyder på, at acetaminophen er vidt udbredt i centralnervesystemet (Caurad et al. 2001a) og kan have neurobeskyttende egenskaber. Relevant for den foreslåede undersøgelse acetaminophen beskytter dopaminerge neuroner mod glutamat excitotoksicitet in vitro (Casper et al. 2000) og beskytter hippocampale neuroner mod oxidativt stress (Bisaglia et al. 2002). Acetaminophen reducerer også stafylokok enterotoksin-inducerede stigninger i glutamatfrigivelse i kaninhjernen (Huang et al 2004). Acetaminophen ændrer også monoaminer i rottehjernen (Courad et al. 2001b) og synaptisk plasticitet i hippocampus gennem præsynaptiske serotoninreceptorer (Chen og Bazan, 2003). Der blev ikke fundet rapporter om virkningen af ​​acetaminophen på humør eller hukommelse.

Sammenfatning En pålidelig tidlig effekt (begyndende 1-2 dage inde i behandlingen) af kortikosteroider på den humane hippocampus er et fald i ydeevne på deklarative hukommelsesopgaver (f.eks. ordlister). Prækliniske data tyder på, at acetaminophen kan have neurobeskyttende egenskaber. Vi foreslår at give patienter, der er planlagt til at modtage receptpligtige kortikosteroider, enten acetaminophen eller placebo sammen med kortikosteroiderne. Vores mål er at afgøre, om acetaminophen dæmper faldet i deklarativ hukommelse og udvikling af hypoman symptomatologi (f. søvnløshed, irritabilitet, agitation) bedre end placebo. Hvis denne pilotundersøgelse viser lovende resultater, ville vi forvente at gennemføre en større, mere definitiv undersøgelse med finansiering fra National Institutes of Health (NIH).