Acetaminofen (tylenol) pro změny nálady a paměti spojené s kortikosteroidní terapií

VĚDECKÝ NÁVRH

Cíle Primární

1. Zjistěte, zda pacienti, kteří dostávají léčbu kortikosteroidy na předpis, kterým je podáván acetaminofen, mají menší pokles deklarativní paměti než pacienti, kteří dostávají placebo.
2. Zjistěte, zda pacienti, kteří dostávají léčbu kortikosteroidy na předpis, kterým je podáván acetaminofen, mají menší nárůst manických/hypomanických příznaků než ti, kteří dostávají placebo.

Sekundární

1. Zjistěte, zda pacienti užívající předepsanou léčbu kortikosteroidy, kterým je podáván acetaminofen, mají menší pokles v kognitivních doménách jiných než deklarativní paměť, jako je pracovní paměť a výkonné funkce, než u pacientů užívajících placebo.
2. Zjistěte, zda pacienti, kteří dostávají léčbu kortikosteroidy na předpis, kterým je podáván acetaminofen, mají menší nárůst depresivních příznaků než pacienti, kteří dostávají placebo.

Pozadí/Významnost

Vliv stresu nebo kortikosteroidů na hipokampus:

Studie na zvířatech naznačují, že zvýšení hladiny endogenních kortikosteroidů vyvolané stresem nebo podávání exogenních kortikosteroidů jsou spojeny s kognitivními deficity a změnami ve struktuře hipokampu, které mohou (po delší expozici) zahrnovat nevratnou ztrátu neuronů (Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). Tato zjištění mají důležité důsledky, protože běžná psychiatrická onemocnění včetně velkých depresivních a bipolárních poruch jsou často spojena s akutním nebo chronickým zvýšením hladiny kortizolu (Brown et al. 1999). Kromě toho dostává každý rok přibližně 10 milionů Američanů předepsané kortikosteroidy, jako je prednison nebo dexamethason, na nemoci, jako je astma, alergie, artritida a dermatologické stavy (Brown et al. 1999).

Hipokampus je důležitý, protože zprostředkovává důležité kognitivní procesy a poskytuje negativní zpětnou vazbu ose hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) (Jacobson & Sapolsky 1991). Poškození hipokampu by tedy mohlo mít za následek jak ztrátu paměti, tak potenciálně ještě vyšší hladiny kortizolu v důsledku ztráty normální negativní zpětné vazby. Tento koncept hipokampální dysfunkce vedoucí k většímu zvýšení hladin kortizolu a další hipokampální dysfunkci byl nazván „hypotézou glukokortikoidní kaskády“ (Sapolsky et al. 1986).

Několik linií důkazů naznačuje, že stres a kortikosteroidy mohou narušit strukturu a fungování lidského hipokampu. Starkman a kol. (1992) vyšetřili hipokampální objemy pomocí magnetické rezonance (MRI) u 12 pacientů se zvýšením kortizolu trvajícím 1-4 roky v důsledku Cushingovy choroby. U tří pacientů se objemy hipokampu dostaly mimo 95% interval spolehlivosti uváděný v literatuře. Atrofie korelovala s průměrnými hladinami kortizolu. Naše skupina nedávno u skupiny 17 pacientů s astmatem a artritidou, kteří dostávali dlouhodobou léčbu, zaznamenala horší výkon v deklarativním paměťovém úkolu (měřítko fungování hipokampu), menší objem hipokampu a nižší hladiny N-acetylaspartátu, domnělého markeru životaschopnosti neuronů. přednisonovou terapii než v kontrolní skupině podobného věku, úrovně vzdělání a anamnézy, která prednison nedostávala (Brown et al 2004b).

Studie na lidech také naznačují menší objemy hipokampu pomocí magnetické rezonance (MRI) u lidí s chronickými nebo recidivujícími depresivními nebo bipolárními poruchami (Sheline a kol. 1996; Bremner a kol. 2000). Ačkoli žádná z těchto studií neprokázala zvýšené hladiny kortizolu v době neurozobrazení, poruchy nálady mohou být spojeny se zvýšením kortizolu. Jedním z vysvětlení těchto nálezů je proto atrofie hipokampu způsobená nadbytkem kortizolu v určité fázi onemocnění.

Kortikosteroidy jsou spojeny s deficity kognitivních funkcí, které se mohou objevit velmi rychle po expozici a dlouho předtím, než by mohly být pomocí dostupných zobrazovacích technik detekovány jakékoli změny ve struktuře hipokampu. Kognitivní nástroje tedy mohou být citlivým měřítkem časných změn v hipokampu v důsledku kortikosteroidů. Zdá se, že deklarativní paměť, hodnocená pomocí nástrojů, jako jsou seznamy slov nebo vybavování odstavců, je zvláště citlivá na fungování hipokampu (Squire 1992). Deficity paměti byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali krátkodobě (dny) (Naber a kol. 1996, Bender a kol. 1988, Newcomer a kol. 1994, 1999) nebo dlouhodobě (týdny, měsíce nebo roky) (Brown a kol. 2004b, Keenan et al., 1996) expozice exogenním kortikosteroidům.

Příznak nálady s předepsanými kortikosteroidy Kromě kognitivních účinků jsou kortikosteroidy spojeny také se změnami nálady. Krátké cykly předepisování kortikosteroidů jsou spojeny primárně s manickými nebo hypomanickými symptomy (Brown et al. 2002; Naber et al. 1996), ačkoli u některých pacientů jsou hlášeny klinicky významné depresivní symptomy (Naber et al. 1996). Dlouhodobější expozice nižším dávkám prednisonu může být silněji spojena s depresivními symptomy (Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). Zjistili jsme celoživotní poruchy nálady vyvolané prednizonem u 60 % pacientů, kteří dostávali chronickou léčbu prednizonem (Bolanos et al. 2004).

Intervence k prevenci nebo zvrácení hipokampálních změn sekundárních po stresu nebo kortikosteroidech Na zvířecích modelech byly zkoumány farmakologické intervence zaměřené na látky, které přímo snižují hladiny kortikosteroidů nebo snižují kortikosteroidy vyvolané zvýšení serotoninu nebo glutamátu. Zdá se, že nové antidepresivum, které není v současné době v USA dostupné pro použití u lidí, tianeptin, zabraňuje a zvrací morfologické změny v krysím hipokampu během stresového paradigmatu (Conrad a kol. 1996; Watanabe a kol. 1992; Magarinos a kol. 1999) . Dalším činidlem, které, jak se zdá, zabraňuje poškození hipokampu vyvolanému stresem u krys, je inhibitor uvolňování glutamátu fenytoin (Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

Pokud je nadbytek kortikosteroidů spojen s poruchou paměti a případnou ztrátou objemu hipokampu, jsou velmi důležité intervence, které mohou těmto změnám zabránit nebo je zvrátit. Poruchy paměti sekundární po krátké (dny až týdny) expozici kortikosteroidům jsou jasně reverzibilní po vysazení medikace. I hipokampální změny při dlouhodobé expozici kortikosteroidům mohou být reverzibilní. Starkman et al (1999) popsali významné zvýšení objemů hipokampu, měřeno na MRI, a zlepšení deklarativní paměti u 22 pacientů s Cushingovou chorobou přibližně 3-18 měsíců (průměr 12 měsíců) po úspěšné léčbě a normalizaci hladin kortizolu. Referovali jsme o použití lamotriginu, inhibitoru uvolňování glutamátu, po dobu 12 týdnů u skupiny 10 pacientů, kteří byli dlouhodobě léčeni prednizonem (Brown et al 2003). Zjistili jsme statisticky významné zlepšení deklarativní paměti, svědčící o neuroprotektivním účinku na hipokampus, po léčbě lamotriginem. Nedávno jsme dokončili randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fenytoinu u pacientů léčených prednizonem (Brown et al 2005). Fenytoin byl během expozice prednisonu spojen s významně menším zvýšením závažnosti hypomanických symptomů než placebo. Zdá se však, že fenytoin, nikoli neočekávaně, mohl být také spojen s některými negativními účinky na kognici. Lék s několika kognitivními účinky tedy může být lepší volbou pro použití v našem modelovém systému.

Intervence k prevenci nebo zvrácení náladových účinků předepsaných kortikosteroidů U pacientů s psychiatrickými symptomy sekundárními po kortikosteroidech byly provedeny pouze dvě kontrolované klinické studie. Falk a kol. (1979) uvádí, že předléčení lithiem může zmírnit symptomy nálady vyvolané kortikosteroidy. Zatímco 14 % pacientů užívajících kortikotropinovou terapii trpělo symptomy nálady, žádný z pacientů užívajících kortikotropin po předchozí léčbě lithiem neměl poruchy nálady. Jak bylo diskutováno výše, podali jsme skupině dospělých pacientů s astmatem buď fenytoin, nebo placebo ve stejnou dobu, kdy zahájili kúru perorální terapie prednisonem. Skupina dostávající fenytoin má výrazně menší nárůst závažnosti manických symptomů než skupina dostávající placebo (Brown et al. 2005, viz také část předběžné studie). Kazuistiky a malé otevřené studie naznačují, že lithium a další stabilizátory nálady včetně lamotriginu, karbamazepinu, gabapentinu, kyseliny valproové, tradičních neuroleptik (Ahmad a Rasul, 1999) a novějších atypických látek (Brown et al. 2004c) mohou účinně léčit nebo zabránit symptomům nálady vyvolaným kortikosteroidy po jejich rozvoji (Brown, 2003, Brown et al. 2003).

Naše skupina vyvinula výzkumný program využívající lidi, kteří dostávají kortikosteroidy na předpis jako protizánětlivou a imunosupresivní terapii, aby prozkoumali účinky stresových hormonů na hipokampus. V současné době se zaměřujeme na intervence, které mohou zabránit nebo zvrátit účinky stresu nebo kortikosteroidů na hipokampus.

Acetaminofen jako neuroprotektivní činidlo Údaje naznačují, že acetaminofen je široce distribuován v centrálním nervovém systému (Caurad et al. 2001a) a může mít neuroprotektivní vlastnosti. V souvislosti s navrhovanou studií acetaminofen chrání dopaminergní neurony proti glutamátové excitotoxicitě in vitro (Casper et al. 2000) a chrání neurony hipokampu před oxidačním stresem (Bisaglia et al. 2002). Acetaminofen také snižuje stafylokokovými enterotoxiny indukované zvýšení uvolňování glutamátu v králičím mozku (Huang et al 2004). Acetaminofen také mění monoaminy v mozku krys (Courad et al. 2001b) a synaptickou plasticitu v hippocampu prostřednictvím presynaptických serotoninových receptorů (Chen a Bazan, 2003). Nebyly nalezeny žádné zprávy o účinku acetaminofenu na náladu nebo paměť.

Shrnutí Spolehlivým časným účinkem (začínajícím 1-2 dny po zahájení terapie) kortikosteroidů na lidský hipokampus je pokles výkonu při plnění úkolů deklarativní paměti (např. seznamy slov). Předklinické údaje naznačují, že acetaminofen může mít neuroprotektivní vlastnosti. Navrhujeme podávat pacientům, kteří mají dostávat kortikosteroidy na předpis, buď acetaminofen, nebo placebo spolu s kortikosteroidy. Naším cílem je zjistit, zda acetaminofen zmírňuje pokles deklarativní paměti a rozvoj hypomanické symptomatologie (např. nespavost, podrážděnost, neklid) lepší než placebo. Pokud tato pilotní studie ukáže slibné výsledky, očekávali bychom provedení větší, definitivní studie s financováním od National Institutes of Health (NIH).