코르티코스테로이드 요법과 관련된 기분 및 기억력 변화에 대한 아세트아미노펜(타이레놀)

과학적 제안

기본 목표

1. 아세트아미노펜을 투여받은 처방 코르티코스테로이드 요법을 받는 환자가 위약을 투여받은 환자보다 서술적 기억력 감소가 더 적은지 확인합니다.
2. 아세트아미노펜을 투여한 처방 코르티코스테로이드 요법을 받는 환자가 위약을 투여받은 환자보다 조증/경조증 증상의 증가가 더 적은지 확인합니다.

중고등 학년

1. 아세트아미노펜을 투여받은 처방 코르티코스테로이드 요법을 받는 환자가 위약을 투여받은 환자보다 작업 기억 및 실행 기능과 같은 선언적 기억 이외의 인지 영역의 감소가 더 적은지 확인합니다.
2. 아세트아미노펜을 투여한 처방 코르티코스테로이드 요법을 받는 환자가 위약을 투여받은 환자보다 우울 증상의 증가가 더 적은지 확인합니다.

배경/의의

스트레스 또는 코르티코스테로이드가 해마에 미치는 영향:

동물 연구에 따르면 내인성 코르티코스테로이드의 스트레스 유발 상승 또는 외인성 코르티코스테로이드의 투여는 인지 결핍 및 해마 구조의 변화와 관련이 있으며 이는 (장기 노출 후) 돌이킬 수 없는 신경 손실을 포함할 수 있습니다(Brown et al. 1999, 2004a; McEwen 1997 , 2000). 이러한 발견은 주요 우울 및 양극성 장애를 포함한 일반적인 정신 질환이 종종 코티솔의 급성 또는 만성 상승과 관련이 있기 때문에 중요한 의미를 갖습니다(Brown et al. 1999). 또한 매년 약 천만 명의 미국인이 천식, 알레르기, 관절염 및 피부과 질환과 같은 질병에 대해 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드 처방을 받습니다(Brown et al. 1999).

해마는 중요한 인지 과정을 중재하고 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 부정적인 피드백을 제공하기 때문에 중요합니다(Jacobson & Sapolsky 1991). 따라서 해마 손상은 정상적인 음성 피드백의 손실로 인해 기억력 상실과 잠재적으로 더 높은 코티솔 수치를 초래할 수 있습니다. 코르티솔 수치의 더 큰 상승과 추가적인 해마 기능 장애로 이어지는 해마 기능 장애의 개념은 "글루코코르티코이드 캐스케이드 가설"(Sapolsky et al. 1986)이라고 불렸습니다.

스트레스와 코르티코스테로이드가 인간의 해마 구조와 기능을 손상시킬 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다. Starkmanet al. (1992)는 쿠싱병에 이차적으로 1-4년 지속되는 코르티솔 상승이 있는 12명의 환자에서 MRI(Magnetic Resonance Imaging)를 사용하여 해마 용적을 조사했습니다. 3명의 환자에서 해마 부피는 문헌에 보고된 95% 신뢰 구간을 벗어났습니다. 위축은 평균 코르티솔 수치와 관련이 있습니다. 우리 그룹은 최근 17명의 천식 및 관절염 환자 그룹에서 선언적 기억 작업(해마 기능의 척도) 성능 저하, 해마 부피 감소, N-아세틸 아스파르테이트 수치 감소(뉴런 생존 가능성의 추정 마커)를 보고했습니다. 유사한 연령, 교육 수준 및 프레드니손을 투여받지 않은 병력의 대조군보다 용어 프레드니손 요법을 사용하는 것이 좋습니다(Brown et al 2004b).

인간에 대한 연구는 또한 만성 또는 재발성 주요 우울 장애 또는 양극성 장애가 있는 사람들의 자기 공명 영상(MRI)에 의해 더 작은 해마 부피를 시사합니다(Sheline et al. 1996; Bremner et al. 2000). 이러한 연구 중 어느 것도 신경 영상 촬영 당시 상승된 코르티솔 수치를 기록하지 않았지만, 기분 장애는 코르티솔 상승과 관련이 있을 수 있습니다. 따라서 이러한 발견에 대한 한 가지 설명은 질병의 어느 시점에서 과도한 코티솔로 인한 해마 위축입니다.

코르티코스테로이드는 인지 기능의 결손과 관련이 있으며, 이는 노출 후 매우 빠르게 발생할 수 있으며 이용 가능한 영상 기술로 해마 구조의 변화가 감지되기 ​​오래 전에 발생할 수 있습니다. 따라서 인지 도구는 코르티코스테로이드로 인한 해마의 초기 변화를 민감하게 측정할 수 있습니다. 단어 목록이나 단락 회상과 같은 도구로 평가되는 선언적 기억은 특히 해마 기능에 민감한 것으로 보입니다(Squire 1992). 단기(일)(Naber et al. 1996, Bender et al. 1988, Newcomer et al. 1994, 1999) 또는 장기(주, 월 또는 년)(Brown et al. 2004b, Keenan 등 1996) 외인성 코르티코스테로이드에 대한 노출.

코르티코스테로이드 처방에 따른 기분 증상 인지 효과 외에도 코르티코스테로이드는 기분 변화와도 관련이 있습니다. 짧은 코스의 코르티코스테로이드 처방은 주로 조증 또는 경조증 증상과 관련이 있지만(Brown et al. 2002; Naber et al. 1996) 일부 환자에서 임상적으로 유의미한 우울 증상이 보고되었습니다(Naber et al. 1996). 낮은 용량의 프레드니손에 장기간 노출되면 우울 증상과 더 강하게 연관될 수 있습니다(Brown et al. 2004b; Keenan et al. 1996). 우리는 만성 프레드니손 요법을 받는 환자의 60%에서 평생 동안 프레드니손 유발 기분 장애를 발견했습니다(Bolanos et al. 2004).

스트레스나 코르티코스테로이드에 의한 이차적인 해마 변화를 예방하거나 역전시키기 위한 개입 동물 모델에서, 코르티코스테로이드 수치를 직접적으로 감소시키거나 코르티코스테로이드에 의해 유도된 세로토닌 또는 글루타메이트 상승을 감소시키는 제제에 초점을 맞춘 약리학적 개입이 탐색되었습니다. 미국에서 현재 인간에게 사용할 수 없는 새로운 항우울제인 tianeptine은 스트레스 패러다임 동안 쥐의 해마에서 형태학적 변화를 방지하고 역전시키는 것으로 보입니다(Conrad et al. 1996; Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999). . 쥐에서 스트레스로 인한 해마 손상을 예방하는 것으로 보이는 추가 제제는 글루타메이트 방출 억제제 페니토인입니다(Watanabe et al. 1992; Magarinos et al. 1999).

과도한 코르티코스테로이드가 기억력 손상 및 궁극적인 해마 용적 감소와 관련이 있는 경우 이러한 변화를 예방하거나 역전시킬 수 있는 개입이 매우 중요합니다. 코르티코스테로이드에 대한 단기(수일에서 수주) 노출에 따른 이차적인 기억력 결핍은 약물 중단으로 분명히 가역적입니다. 장기간 코르티코스테로이드 노출로 인한 해마 변화도 되돌릴 수 있습니다. Starkman 등(1999)은 코티솔 수치의 성공적인 치료 및 정상화 후 약 3-18개월(평균 12개월) 후 22명의 쿠싱병 환자에서 MRI로 측정한 해마 부피의 상당한 증가와 선언적 기억의 개선을 보고했습니다. 우리는 장기 프레드니손 요법을 받는 10명의 환자 그룹에서 12주 동안 글루타메이트 방출 억제제인 ​​라모트리진의 사용에 대해 보고했습니다(Brown et al 2003). 우리는 lamotrigine 치료 후 해마에 대한 신경 보호 효과를 암시하는 선언적 기억에서 통계적으로 유의미한 개선을 발견했습니다. 우리는 최근에 프레드니손 요법을 받는 환자에서 페니토인에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 완료했습니다(Brown et al 2005). Phenytoin은 prednisone에 노출된 동안 위약보다 경조증 증상의 중증도가 유의하게 더 적게 증가했습니다. 그러나 예상외로 페니토인도 인지에 대한 일부 부정적인 영향과 관련이 있는 것으로 보입니다. 따라서 인지 효과가 거의 없는 약물이 모델 시스템에서 사용하기에 더 나은 선택일 수 있습니다.

처방 코르티코스테로이드의 기분 효과를 예방하거나 역전시키기 위한 중재 코르티코스테로이드에 부차적인 정신 증상이 있는 환자를 대상으로 한 통제된 임상 시험은 2건에 불과합니다. Falk et al. (1979)는 리튬 전처리가 코르티코스테로이드 유발 기분 증상을 약화시킬 수 있다고 보고했습니다. 부신피질자극호르몬 요법을 받은 환자의 14%가 기분 증상을 겪었지만, 리튬 전처리 후 부신피질자극호르몬을 투여받은 환자 중 기분 장애가 있는 환자는 한 명도 없었습니다. 위에서 논의한 바와 같이, 우리는 경구 프레드니손 치료 과정을 시작하는 동시에 페니토인 또는 위약을 성인 천식 환자 그룹에 제공했습니다. 페니토인을 투여받은 그룹은 위약을 투여받은 그룹보다 조울증 증상의 중증도가 훨씬 더 적게 증가했습니다(Brown et al. 2005, 예비 연구 섹션 참조). 사례 보고 및 소규모 공개 라벨 연구는 리튬 및 라모트리진, 카르바마제핀, 가바펜틴, 발프로산, 전통적인 신경이완제(Ahmad 및 Rasul, 1999) 및 새로운 비정형 제제(Brown et al. 2004c)를 포함한 기타 기분 안정제가 효과적으로 또는 코르티코스테로이드 유발 기분 증상이 발생한 후 예방합니다(Brown, 2003, Brown et al. 2003).

우리 그룹은 스트레스 호르몬이 해마에 미치는 영향을 탐구하기 위해 항염증 및 면역억제 요법으로 코르티코스테로이드 처방을 받는 인간을 사용하는 연구 프로그램을 개발했습니다. 우리의 현재 초점은 스트레스나 코르티코스테로이드가 해마에 미치는 영향을 예방하거나 역전시킬 수 있는 개입에 있습니다.

신경보호제로서의 아세트아미노펜 자료에 따르면 아세트아미노펜은 중추신경계에 널리 분포되어 있으며(Caurad et al. 2001a) 신경보호 특성이 있을 수 있습니다. 제안된 연구와 관련하여 아세트아미노펜은 시험관 내에서 글루타메이트 흥분독성에 대해 도파민성 뉴런을 보호하고(Casper et al. 2000) 산화 스트레스로부터 해마 뉴런을 보호합니다(Bisaglia et al 2002). 아세트아미노펜은 또한 토끼 뇌에서 포도상구균 장독소 유발 글루타메이트 방출 증가를 감소시킵니다(Huang et al 2004). 아세트아미노펜은 또한 쥐 뇌의 모노아민(Courad et al. 2001b)과 시냅스전 세로토닌 수용체를 통해 해마의 시냅스 가소성을 변화시킵니다(Chen and Bazan, 2003). 아세트아미노펜이 기분이나 기억력에 미치는 영향에 대한 보고는 없습니다.

요약 인간 해마에 대한 코르티코스테로이드의 신뢰할 수 있는 초기 효과(치료 1-2일 시작)는 선언적 기억 작업(예: 단어 목록). 전임상 데이터는 아세트아미노펜이 신경 보호 특성을 가질 수 있음을 시사합니다. 우리는 코르티코스테로이드와 함께 처방 코르티코스테로이드를 받을 예정인 환자에게 아세트아미노펜 또는 위약을 제공할 것을 제안합니다. 우리의 목표는 아세트아미노펜이 선언적 기억의 감소와 경조증 증상(예: 불면증, 과민성, 동요) 위약보다 낫습니다. 이 파일럿 연구에서 유망한 결과가 나타나면 국립 보건원(NIH)의 자금 지원을 받아 더 크고 더 확실한 연구를 수행할 것으로 예상됩니다.