病的肥満患者におけるプロポフォールの母集団 PK/PD

1. 導入と理論的根拠 過去数年間の肥満の極端な増加が、この研究につながった。 病的肥満患者を麻酔する方法についてはコンセンサスがありません。 麻酔の導入および維持中に投与される麻薬の量は大きく異なり、病的肥満患者の薬物動態および動態よりもむしろ麻酔医に依存します (図 1 および 2 を参照)。 導入用量の範囲が広いにもかかわらず (プロポフォール 200 ～ 800 ミリグラム、図 1)、麻酔導入の質はすべてのケースで適切であることが証明されました。 これは、分布の中心体積によって説明できます。これは、病的肥満患者でも正常体重の患者でもおそらく同じです。 これは、プロポフォールの導入用量を病的肥満患者で調整する必要がなく、非肥満患者の導入用量を 200 ミリグラム (+/- 2.5 mg/kg) として適用できることを意味します。 しかし、麻酔の維持のためには、クリアランスや分布の末梢容積などの薬物動態パラメータが重要な役割を果たし、病的肥満患者ではおそらく変化します。

   病的肥満患者における薬物動態とダイナミクスがどのように影響を受けるかは明らかではないため、この研究は、病的肥満患者 (BMI > 40)。

   私たちの診療所では、非肥満患者におけるプロポフォールの薬物動態学的および薬力学的関係についていくつかの研究が行われています。 麻酔の導入に関する 2 つの研究が行われています 12。 ある研究では、心臓手術後の鎮静について説明されています 3。 また、重症患者 45 と子供 67 の鎮静について説明した 4 つの研究もあります。

2. 目的

   この研究は、病的肥満患者におけるプロポフォールの集団薬物動態および薬力学モデルを開発するために行われる。 薬物動態および薬力学パラメーターの変動性を説明するために、共変量分析が実施される。 この結果は、病的肥満患者におけるプロポフォールの個別化された投与スキームを開発するために使用されます。 このモデルは、患者と処置にバインドされた共変量を考慮に入れます。

   主な目的: 主な目的は、病的肥満患者の麻酔導入と維持に使用されるプロポフォールの薬物動態モデルを開発することです。 薬物動態パラメータは、クリアランス、コンパートメント間クリアランス、中央コンパートメントの容積、および末梢コンパートメントの容積です。

   副次的な目的: 副次的な目的は、病的肥満患者におけるプロポフォールの薬力学モデルを開発することであり、バイスペクトル指数と血行動態 (心拍数と血圧) を薬力学的エンドポイントとして使用します。 薬力学的パラメーター;麻酔導入までの時間（カウントの停止、まつげ反射、麻酔の質、両方の導入用量の麻酔導入に必要な対応する用量）、BIS を使用した EC50、麻酔維持中に必要なプロポフォールの用量、起床時間。

   薬物動態および薬力学パラメーターの変動性を説明するために、共変量分析が実施される。 共変量：体重、体格指数、除脂肪体重、体長、年齢、PEEPおよび開腹または腹腔鏡手術、腎機能および肝機能検査、血行動態パラメータ、共投薬の使用。

3. 研究デザイン これは無作為化された治療的かつ非侵襲的な研究であり、麻酔中および麻酔後の留置動脈ラインからの追加の採血を除いて、手順全体が標準であることを意味します。 誘導投与量 (200 mg または 350 mg) はどちらも標準投与量と見なされます。私たち自身の調査では、これらの誘導投与量は 200 ～ 800 ミリグラム (未発表データ) の間で変動することが判明したためです。

１８～６０歳の病的肥満患者で、体格指数が４０を超え、腹腔鏡下包帯または胃バイパス手術を受けている患者が含まれる。

誘導の前に、研究者は前肘部注入ライン、留置動脈血圧ライン、Bisprectal Index (BIS)、および 3 リード ECG を取り付けます。 治験責任医師は、注射中の痛みを避けるために、プロポフォール 2 % の注入前に 2 ミリリットルのリドカインを投与します。 麻酔は、Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ ３４００ポンプによって送達される６０秒間にわたるプロポフォール２％の２００ミリグラムまたは３５０ミリグラムのボーラスで誘発される。 患者には前投薬は行われません。 ボーラス注射の間、患者はカウントするように求められます。 患者が数えるのをやめた瞬間に、盲目の観察者が時間と BIS を記録し、睫毛反射の存在を評価します。 総量のプロポフォール 2% が与えられると、盲目の観察者が BIS と睫毛反射の存在に注意し、250 マイクログラムのフェンタニルと 50 ミリグラムのアトラクリウムが与えられます。 BIS が再び記録され、患者は挿管され、機械的に換気されます。 換気モード、PEEP の量が記録され、気腹術が使用される場合、研究者は腹腔内圧に注意します。 BIS は麻酔深度を継続的に監視し、データは 30 秒間隔で記録されます。

Bispectral Index 40 ～ 60 を目指して麻酔を維持します。 調査員は、目標とする BIS に達しない場合に変更する能力を備えた、総体重の 25 % の注入速度 (5 mg/kg/hr) でプロポフォール 2 % から開始します。 レミフェンタニル (40 ml の NaCl 0.9 % 中の 2 mg レミフェンタニル) および Atracurium (50 ml の NaCl 0.9 % 中の 150 mg の Atracurium) は、それぞれ理想体重の 25 % および総体重の 10 % の注入速度で標準化されています。

血液サンプルは留置動脈ラインから採取され、各サンプルの正確な時間が記録されます。 サンプリングの時点で、調査員は BIS に注意します。 プロポフォール 2 % の注入が変更された場合、時間と BIS が記録されます。 注入速度を変更した瞬間、および注入速度を変更してから 5 分または 15 分後に追加の血液サンプルを採取します。 すべてのサンプルはシュウ酸ガラス管に集められ、3 か月以内に分析されます。

手術の最後に、プロポフォール 2%、レミフェンタニル、アトラクリウムを中止し、10 ミリグラムのモルヒネを静脈内投与します。 アトラクリウムは、ネオスチグミン 1.5 ミリグラムおよびアトロピン 0.5 ミリグラムと拮抗します。 術後の鎮痛は、静脈内ジクロフェナク 3 回 75 ミリグラム、静脈内パラセタモール 4 回 1000 ミリグラム、皮下モルフィン 4 回 10 ミリグラムで標準化されています。

4.1 人口（ベース） 18～60 歳で腹腔鏡下包帯または胃バイパス手術を受けている BMI が 40 を超える病的肥満患者

4.2 包含基準 腹腔鏡下包帯または胃バイパス手術を受けているBMIが40を超える患者。

4.3 除外基準 てんかん、妊娠、授乳中、およびプロポフォール、卵レシチンまたは大豆油に対する既知のアレルギー。

4.4 サンプルサイズの計算 この研究では、20 人の病的肥満患者が含まれています。 薬物動態パラメーターの決定には、通常、最適な状況下で 8 ～ 10 人の患者が必要です。 手術室の臨床状況は、人間のボランティアを対象としたフェーズ I 研究と比較して最適ではないため、変動性が増すため、20 人の患者を含めることは一般的に受け入れられており、私たちのグループの以前の研究で信頼できるモデルが得られました。