Populační PK/PD propofolu u morbidně obézního pacienta

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ K této studii vedl extrémní nárůst obezity v posledních letech. Neexistuje jednotný názor na to, jak anestetizovat morbidně obézní pacienty. Množství narkotik podaných během úvodu a udržování anestezie se značně liší a závisí spíše na anesteziologovi než na farmakokinetice a dynamice u morbidně obézního pacienta (viz obrázek 1 a 2). I přes velký rozsah indukčních dávek (200-800 miligramů propofolu, obrázek 1) se kvalita úvodu do anestezie ukázala ve všech případech jako adekvátní. To lze vysvětlit centrálním distribučním objemem, který je pravděpodobně stejný u morbidně obézních pacientů jako u pacientů s normální hmotností. To znamená, že u morbidně obézních pacientů není nutné upravovat indukční dávku propofolu a že lze aplikovat indukční dávky pro neobézní pacienty, které jsou 200 miligramů (+/- 2,5 mg/kg). Pro udržení anestezie však hrají důležitou roli farmakokinetické parametry, jako je clearance a periferní distribuční objem, které jsou pravděpodobně u morbidně obézních pacientů změněny.

   Protože není jasné, jak je farmakokinetika a dynamika ovlivněna u morbidně obézního pacienta, je tato studie provedena za účelem vyvinutí populačního farmakokinetického a farmakodynamického modelu propofolu při použití k navození a udržení anestezie u morbidně obézního pacienta (BMI > 40).

   Na naší klinice bylo provedeno několik studií farmakokinetických a farmakodynamických vztahů propofolu u neobézních pacientů. Byly provedeny dvě studie o navození anestezie12. Jedna studie popisovala sedaci po srdeční operaci3. Existují také čtyři studie, které popisují sedaci u kriticky nemocných45 au dětí67.

2. CÍLE

   Studie se provádí za účelem vyvinutí populačního farmakokinetického a farmakodynamického modelu propofolu u morbidně obézních pacientů. Bude provedena kovariátní analýza, aby se vzala v úvahu variabilita farmakokinetických a farmakodynamických parametrů. Výsledky budou použity k vývoji individuálních dávkovacích schémat pro propofol u morbidně obézních pacientů. Tento model bude brát v úvahu kovariáty vázané na pacienta a postup.

   Primární cíl: Hlavním cílem je vyvinout farmakokinetický model propofolu při použití k navození a udržení anestezie u morbidně obézního pacienta. Farmakokinetické parametry jsou clearance, interkompartmentální clearance, objem centrálního kompartmentu a objem periferního kompartmentu.

   Sekundární cíl(e): Sekundárním cílem je vyvinout farmakodynamický model propofolu u morbidně obézních pacientů s použitím bispektrálního indexu a hemodynamiky (srdeční frekvence a krevního tlaku) jako farmakodynamického koncového bodu. Farmakodynamické parametry; doba do navození anestezie (zastavení počítání, reflex řas, kvalita anestezie, odpovídající dávka potřebná k navození anestezie pro obě indukční dávky), EC50 pomocí BIS, požadované dávky Propofolu během udržování anestezie, doba probuzení.

   Bude provedena kovariátní analýza, aby se vzala v úvahu variabilita farmakokinetických a farmakodynamických parametrů. Proměnné: tělesná hmotnost, index tělesné hmotnosti, beztuková tělesná hmotnost, délka, věk, PEEP a otevřený nebo laparoskopický výkon, funkční testy ledvin a jater, hemodynamické parametry, použití souběžné medikace.

3. NÁVRH STUDIE Jedná se o randomizovanou, terapeutickou a neinvazivní studii, což znamená, že celý postup bude standardní kromě dodatečného odběru krve ze zavedeného arteriálního vedení během a po anestezii. Indukční dávky (200 mg nebo 350 mg) jsou obě považovány za standardní dávky, protože v našem vlastním průzkumu bylo zjištěno, že se tyto indukční dávky pohybují mezi 200 a 800 miligramy (nepublikovaná data).

Jsou zahrnuti morbidně obézní pacienti ve věku 18–60 let s indexem tělesné hmotnosti > 40, kteří podstupují laparoskopickou bandáž nebo operaci bypassu žaludku.

Před indukcí vyšetřovatelé nainstalují antekubitální infuzní linku, zavedenou linku arteriálního krevního tlaku, Bisprektální index (BIS) a 3svodové EKG. Výzkumníci podávají 2 mililitry lidokainu před infuzí Propofolu 2 %, aby se vyhnuli bolesti během injekce. Anestézie bude vyvolána bolusem 200 miligramů nebo 350 miligramů Propofolu 2 % během 60 sekund podávaným pumpou Graseby Medical 3400. Pacientům není podávána žádná premedikace. Během bolusové injekce jsou pacienti požádáni, aby počítali. V okamžiku, kdy pacient přestane počítat, zaznamená oslepený pozorovatel čas a BIS a vyhodnotí přítomnost řasového reflexu. Při podání celkového množství Propofolu 2 % zaslepený pozorovatel zaznamená BIS a přítomnost řasového reflexu a podá se 250 mikrogramů fentanylu a 50 miligramů atrakuria. Znovu se zaznamená BIS a pacient bude intubován a mechanicky ventilován. Zaznamenávají se režimy ventilace, množství PEEP a při použití pneumoperitonea vyšetřovatelé zaznamenávají intraabdominální tlak. BIS nepřetržitě monitoruje hloubku anestezie a data budou zaznamenávána v intervalech 30 sekund.

Anestezie je udržována zaměřením na bispektrální index mezi 40 a 60. Výzkumníci začínají s Propofolem 2 % s rychlostí infuze 25 % celkové tělesné hmotnosti (5 mg/kg/h), se schopností změny, když není dosaženo cílové BIS. Remifentanyl (2 mg Remifentanyl ve 40 ml NaCl 0,9 %) a Atracurium (150 mg Atracurium v ​​50 ml NaCl 0,9 %) jsou standardizovány při rychlosti infuze 25 % ideální tělesné hmotnosti a 10 % celkové tělesné hmotnosti.

Vzorky krve se odebírají z trvalé arteriální linie, přičemž se u každého vzorku zaznamená přesný čas. V místě odběru vzorků vyšetřovatelé berou na vědomí BIS. Při změně infuze Propofolu 2 % bude zaznamenán čas a BIS. Další vzorky krve se odebírají v okamžiku změny rychlosti infuze a 5 nebo 15 minut po změně rychlosti infuze. Všechny vzorky se odebírají do skleněných oxalátových zkumavek a analyzují se do tří měsíců.

Na konci operace se vysadí Propofol 2 %, Remifentanyl a Atracurium a intravenózně se podá 10 miligramů morfinu. Atracurium je antagonizováno neostigminem 1,5 miligramu a atropinem 0,5 miligramu. Pooperační úleva od bolesti je standardizována intravenózním podáním Diclofenacu 3krát 75 miligramů, intravenózním podáním paracetamolu 4krát 1000 miligramů a subkutánním podáním Morfinu 4krát 10 miligramů.

4.1 Populace (základ) Morbidně obézní pacienti s indexem tělesné hmotnosti > 40 podstupující laparoskopickou bandáž nebo žaludeční bypass, ve věku 18–60 let

4.2 Kritéria pro zařazení Pacienti s indexem tělesné hmotnosti > 40 podstupující laparoskopickou bandáž nebo operaci bypassu žaludku.

4.3 Kritéria vyloučení Epilepsie, těhotenství, kojení a známá alergie na propofol, vaječný lecitin nebo olej ze sójových bobů.

4.4 Výpočet velikosti vzorku V této studii bylo zahrnuto 20 morbidně obézních pacientů. Pro stanovení farmakokinetických parametrů je za optimálních okolností obvykle zapotřebí 8-10 pacientů. Vzhledem k tomu, že klinická situace na operačním sále je méně optimální ve srovnání se studiemi fáze I na lidských dobrovolnících, což má za následek další variabilitu, je obecně přijímáno zahrnout 20 pacientů, což vedlo ke spolehlivým modelům v předchozích studiích z naší skupiny