Populacja PK/PD propofolu u pacjenta z olbrzymią otyłością

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Skrajny wzrost otyłości w ostatnich latach skłonił do tego badania. Nie ma zgody co do sposobu znieczulania pacjentów chorobliwie otyłych. Ilości leków podawanych podczas indukcji i podtrzymywania znieczulenia są bardzo zróżnicowane i zależą raczej od anestezjologa niż od farmakokinetyki i dynamiki u chorobliwie otyłego pacjenta (patrz ryc. 1 i 2). Pomimo dużego zakresu dawek indukujących (200-800 miligramów Propofolu, ryc. 1), jakość indukcji znieczulenia okazała się odpowiednia we wszystkich przypadkach. Można to wytłumaczyć centralną objętością dystrybucji, która prawdopodobnie jest taka sama u pacjentów chorobliwie otyłych, jak u pacjentów z prawidłową masą ciała. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawki indukcyjnej propofolu u pacjentów chorobliwie otyłych i że u pacjentów z prawidłową masą ciała można zastosować dawki indukcyjne wynoszące 200 miligramów (+/- 2,5 mg/kg mc.). Jednak dla podtrzymania znieczulenia parametry farmakokinetyczne, takie jak klirens i obwodowa objętość dystrybucji, odgrywają ważną rolę i prawdopodobnie ulegają zmianie u pacjentów z chorobliwą otyłością.

   Ponieważ nie jest jasne, jaki wpływ ma farmakokinetyka i dynamika u pacjentów z otyłością olbrzymią, badanie to przeprowadza się w celu opracowania populacyjnego modelu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego propofolu stosowanego do indukcji i podtrzymania znieczulenia u pacjentów z otyłością olbrzymią (BMI > 40).

   W naszej klinice przeprowadzono kilka badań dotyczących zależności farmakokinetycznych i farmakodynamicznych Propofolu u pacjentów bez otyłości. Istnieją dwa badania dotyczące indukcji znieczulenia12. W jednym badaniu opisano sedację po operacji kardiochirurgicznej3. Istnieją również cztery badania opisujące sedację u pacjenta w stanie krytycznym45 oraz u dzieci67.

2. CELE

   Celem badania jest opracowanie populacyjnego modelu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego Propofolu u pacjentów z otyłością olbrzymią. Przeprowadzona zostanie analiza współzmiennych w celu uwzględnienia zmienności parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Wyniki posłużą do opracowania zindywidualizowanych schematów dawkowania Propofolu u pacjentów chorobliwie otyłych. Ten model będzie uwzględniał współzmienne związane z pacjentem i procedurą.

   Cel główny: Głównym celem jest opracowanie modelu farmakokinetycznego Propofolu stosowanego do indukcji i podtrzymania znieczulenia u pacjenta z otyłością olbrzymią. Parametry farmakokinetyczne to klirens, klirens międzykomorowy, objętość kompartmentu środkowego i objętość kompartmentu obwodowego.

   Cel(e) drugorzędny(e): Celem drugorzędnym jest opracowanie modelu farmakodynamicznego propofolu u pacjentów chorobliwie otyłych, z wykorzystaniem wskaźnika bispektralnego i parametrów hemodynamicznych (tętna i ciśnienia krwi) jako farmakodynamicznego punktu końcowego. Parametry farmakodynamiczne; czas do indukcji znieczulenia (zatrzymanie liczenia, odruch rzęsowy, jakość znieczulenia, odpowiednia dawka potrzebna do indukcji znieczulenia dla obu dawek indukujących), EC50 metodą BIS, wymagane dawki Propofolu w czasie podtrzymywania znieczulenia, czas wybudzenia.

   Przeprowadzona zostanie analiza współzmiennych w celu uwzględnienia zmienności parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Współzmienne: masa ciała, wskaźnik masy ciała, beztłuszczowa masa ciała, długość, wiek, PEEP i zabieg otwarty lub laparoskopowy, testy czynnościowe nerek i wątroby, parametry hemodynamiczne, stosowanie leków towarzyszących.

3. PROJEKT BADANIA Jest to randomizowane, terapeutyczne i nieinwazyjne badanie, co oznacza, że ​​cała procedura będzie standardowa, z wyjątkiem dodatkowego pobierania krwi z założonej na stałe linii tętniczej podczas i po znieczuleniu. Dawki indukcyjne (200 mg lub 350 mg) są uważane za dawki standardowe, ponieważ w naszym własnym badaniu stwierdzono, że dawki indukcyjne wahają się od 200 do 800 miligramów (dane niepublikowane).

Pacjenci chorobliwie otyli, w wieku 18-60 lat, z indeksem masy ciała > 40, poddawani laparoskopowej opasce lub operacji pomostowania żołądka.

Przed indukcją badacze instalują linię infuzyjną do łokcia, założoną na stałe linię do pomiaru ciśnienia tętniczego, wskaźnik Bisprectal (BIS) i 3-odprowadzeniowe EKG. Badacze podają 2 mililitry lidokainy przed wlewem 2% propofolu, aby uniknąć bólu podczas wstrzykiwania. Znieczulenie zostanie wywołane bolusem 200 miligramów lub 350 miligramów Propofolu 2% w ciągu 60 sekund, dostarczonym przez pompę Graseby Medical 3400. Pacjenci nie otrzymują żadnej premedykacji. Podczas wstrzykiwania bolusa pacjenci proszeni są o liczenie. W momencie, gdy pacjent przestaje liczyć, zaślepiony obserwator odnotowuje czas i BIS oraz ocenia obecność odruchu rzęsowego. Po podaniu całkowitej ilości Propofolu 2% zaślepiony obserwator zauważa BIS i obecność odruchu rzęsowego i podaje 250 mikrogramów fentanylu i 50 miligramów atrakurium. Ponownie odnotowuje się BIS, a pacjent zostaje zaintubowany i wentylowany mechanicznie. Odnotowuje się tryby wentylacji, a także ilość PEEP, aw przypadku zastosowania odmy otrzewnowej badacze odnotowują ciśnienie w jamie brzusznej. System BIS stale monitoruje głębokość znieczulenia, a dane będą rejestrowane w odstępach co 30 sekund.

Znieczulenie utrzymuje się, dążąc do uzyskania wskaźnika dwuspektralnego między 40 a 60. Badacze rozpoczynają od Propofolu 2% z szybkością infuzji 25% całkowitej masy ciała (5 mg/kg/godz.), z możliwością zmiany, gdy docelowy BIS nie zostanie osiągnięty. Remifentanyl (2 mg Remifentanyl w 40 ml 0,9 %) NaCl i Atrakurium (150 mg Atrakurium w 50 ml 0,9 %) NaCl są standaryzowane przy szybkości infuzji odpowiednio 25 % idealnej masy ciała i 10 % całkowitej masy ciała.

Próbki krwi pobiera się z założonej na stałe linii tętniczej, przy czym dla każdej próbki rejestruje się dokładny czas. W miejscu pobierania próbek badacze odnotowują BIS. W przypadku zmiany infuzji Propofolu 2%, czas i BIS zostaną odnotowane. Dodatkowe próbki krwi pobierane są w momencie zmiany szybkości infuzji oraz 5 lub 15 minut po zmianie szybkości infuzji. Wszystkie próbki są zbierane w szklanych probówkach ze szczawianu i analizowane w ciągu trzech miesięcy.

Pod koniec operacji odstawiamy Propofol 2%, Remifentanyl i Atrakurium i podaje się dożylnie 10 miligramów morfiny. Atrakurium jest antagonizowane przez 1,5 miligrama neostygminy i 0,5 miligrama atropiny. Pooperacyjne łagodzenie bólu standaryzowano za pomocą dożylnego diklofenaku 3 razy 75 miligramów, dożylnego paracetamolu 4 razy 1000 miligramów i podskórnej morfiny 4 razy 10 miligramów.

4.1 Populacja (podstawa) Pacjenci chorobliwie otyli z BMI > 40 poddawani laparoskopowej opasce lub operacji pomostowania żołądka, 18-60 lat

4.2 Kryteria włączenia Pacjenci z BMI > 40 poddawani laparoskopowej opasce lub operacji pomostowania żołądka.

4.3 Kryteria wykluczenia Padaczka, ciąża, karmienie piersią i znana alergia na Propofol, lecytynę jaja lub olej sojowy.

4.4 Obliczenie wielkości próby W tym badaniu uwzględniono 20 chorobliwie otyłych pacjentów. W celu określenia parametrów farmakokinetycznych zwykle w optymalnych warunkach wymaganych jest 8-10 pacjentów. Ponieważ sytuacja kliniczna na sali operacyjnej jest mniej optymalna w porównaniu z badaniami fazy I na ochotnikach, co skutkuje dodatkową zmiennością, ogólnie przyjmuje się włączenie 20 pacjentów, co zaowocowało wiarygodnymi modelami we wcześniejszych badaniach z naszej grupy