難治性 B-CLL 治療における APO866 の安全性と忍容性を評価する第 I/II 相試験

B-CLL は最も一般的なタイプの白血病の 1 つであり、依然として不治の病であり、アルキル化剤やフルダラビンなど、利用できる治療選択肢は限られています。 したがって、B-CLL患者に対する新しい、選択的で毒性のない治療法を特定することが最優先事項となっている。

APO866 は、細胞代謝、タンパク質修飾、メッセンジャー合成に不可欠なナイアシンアミドからの NAD+ 生合成を特異的に阻害することで細胞死を誘導する新規薬剤です。 APO866 は、一般に知られている MDR メカニズムの影響を受けません。 その活性は細胞周期に依存しません。 APO866は、in vitroではCD38-およびCD38+細胞株を含むヒト固形がんおよび白血病の両方に由来する広範囲の異なる腫瘍細胞に対して、またin vivoではヌードマウスおよびラットの多数のヒト異種移植片に対して高い抗腫瘍活性を発揮しました。 血液がん細胞は APO866 に対して非常に感受性が高かった (6 nM 未満)。 リンパ球は、ラットおよびサルにおいてリンパ球減少症および網状赤血球減少症を引き起こす APO866 に対して最も感受性の高い正常細胞です。 さらに、APO866 は、in vivo で示された抗血管新生特性と、第 I 相試験で治療された患者の VEGF レベルの用量依存的な減少を有する可能性があります。

CD38 陽性が患者の生存期間の短縮と化学療法に対する反応性の低下に関連する理由は不明です。 CD38 の発現により、B-CLL の細胞表現型がより悪性になる可能性があります。 この抗原が細胞内シグナル伝達のモジュレーターとして重要な役割を果たしており、CD38 の架橋が BCL-2 を上方制御し、正常な成熟 B 細胞のアポトーシスを阻害することを考えると、これはもっともらしいと思われます。 実際、CD38/CD31 相互作用は B-CLL の増殖と生存の増加につながります。 この研究は、進行性または難治性の B-CLL 患者を募集するように設計されており、文献によれば、そのうちの約 50% が CD38+ であると考えられます。

我々は、PARP 依存性 DNA 修復（不安定なゲノム、増殖）の基質としての細胞内 NAD+ 消費の増加により、CD38+ リンパ球が APO866 療法に対してより感受性が高くなるのではないかと仮説を立てています。 しかし、CD38+ および CD38- B-CLL 細胞は、in vitro で APO866 に対して同等に感受性があるようです。 さらに、細胞内 NAD+ レベルの低下により、cADPR の同化作用が低下します。 CD38+ は NAD+ からの cADPR の合成を触媒し、さらに cADPR を ADP-リボースに加水分解することができます。85、86、87 cADPR は、強力な Ca++ 動員活性化因子であり、潜在的な内因性調節因子です。88 細胞内プールから Ca++ を放出する cADPR の能力は、細胞の増殖、アポトーシス、分化を引き起こす CD38 媒介シグナル伝達経路の一部であると考えられています。

APO866 は、DLT と MTD を測定することを目的とした第 I 相研究で進行がん患者 24 人を対象に研究されました。 治療は忍容性が高く、安全でした。 特有の DLT は血小板減少症でした。 0.036 mg/m2/hr を超える用量レベルでは、臨床的に関連するとは考えられない CTC グレード III のリンパ球減少症が他のすべての毒性に先行しました。 APO866 の第 II 相研究で推奨される用量は、0.126 mg/m2/hr を 4 週間ごとに 4 日間連続して静脈内注入によって投与します。 この用量は、その安全性プロファイル、およびMTDでのAPO866のCssが、in vitroおよびin vivoで有効性が確立された濃度と比較して同等以上であるというトランスレーショナル観察により選択されました。 さらに、血管新生の代用マーカーである血清VEGFレベルの一過性の低下が、MTDおよび0.144 mg/m2/hrの用量レベルのAPO866で治療を受けた11人の患者のうち9人で治療開始後96時間以内に観察されました。

これは、aHSCTの対象外である進行性難治性B-CLL患者（CD38-またはCD38+）に推奨用量で投与するAPO866の「概念実証」研究を実施する理論的根拠となる。