Az I/II. fázisú vizsgálat az APO866 biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére a tűzálló B-CLL kezelésére

A B-CLL a leukémia egyik leggyakoribb típusa, továbbra is gyógyíthatatlan, és csak korlátozott terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre, beleértve az alkilező szereket és a fludarabint. Ezért a B-CLL-ben szenvedő betegek új, szelektív és nem toxikus terápiás formáinak azonosítása kiemelten fontos.

Az APO866 egy új gyógyszer, amely sejthalált indukál azáltal, hogy specifikusan gátolja a NAD+ niacinamidból történő bioszintézisét, ami elengedhetetlen a sejtmetabolizmushoz, a fehérjemódosításhoz és a hírvivő szintézishez. Az APO866 nem vonatkozik az MDR általánosan ismert mechanizmusaira. Tevékenysége sejtciklustól független. Az APO866 magas tumorellenes aktivitást fejtett ki a humán szilárd rákos megbetegedésekből és leukémiákból származó különböző tumorsejtek széles körében in vitro, beleértve a CD38- és CD38+ sejtvonalakat, valamint nagyszámú humán xenograftot meztelen egerekben és patkányokban in vivo. A hematológiai rákos sejtek nagyon érzékenyek voltak az APO866-ra (6 nM-nál kisebb). A limfociták a legérzékenyebb normál sejtek az APO866-tal szemben, ami limfocitopéniát és retikulocitopéniát okoz patkányokban és majmokban. Ezen túlmenően, az APO866 antiangiogén tulajdonságokkal rendelkezhet, amint azt az I. fázisú vizsgálatban kezelt betegek VEGF-szintjének in vivo és dózisfüggő csökkenése mutatja.

Nem világos, hogy a CD38-pozitivitás miért kapcsolódik a betegek rövid túléléséhez és a kemoterápiára adott gyenge válaszreakcióhoz. Lehetséges, hogy a CD38 expressziója egy rosszindulatúbb sejtfenotípusú B-CLL-t kölcsönöz. Ez elfogadhatónak tűnik, tekintve, hogy az antigén fontos szerepet játszik az intracelluláris jelátvitel modulátoraként, és hogy a CD38 keresztkötése fokozza a BCL-2-t és gátolja az apoptózist normál érett B-sejtekben. Valójában a CD38/CD3l kölcsönhatások megnövekedett B-CLL proliferációhoz és túléléshez vezetnek. Ezt a vizsgálatot olyan progresszív vagy refrakter B-CLL-ben szenvedő betegek toborzására tervezték, akiknek az irodalom szerint körülbelül 50%-a CD38+ lesz.

Feltételezzük, hogy a CD38+ limfociták érzékenyebbek lesznek az APO866 terápiára, mivel a PARP-függő DNS-javítás (instabil genom, proliferáció) szubsztrátjaként megnövekedett intracelluláris NAD+ fogyasztást okoz. Azonban úgy tűnik, hogy a CD38+ és a CD38-B-CLL sejtek egyformán érzékenyek az APO866-ra in vitro. Ezenkívül a csökkent intracelluláris NAD+ szint csökkenti a cADPR anabolizmusát. A CD38+ képes katalizálni a cADPR szintézisét NAD+-ból, és tovább tudja hidrolizálni a cADPR-t ADP-ribózzá.85,86,87 A cADPR egy erős Ca++-mobilizáló aktivátor és egy potenciális endogén szabályozó.88 Úgy gondolják, hogy a cADPR azon képessége, hogy Ca++-t szabadít fel az intracelluláris készletekből, része a CD38 által közvetített jelátviteli útvonalaknak, amelyek sejtnövekedést, apoptózist és differenciálódást eredményeznek.

Az APO866-ot 24 előrehaladott rákban szenvedő betegen vizsgálták egy fázis I. vizsgálatban, amelynek célja a DLT és MTD meghatározása volt. A kezelés jól tolerálható és biztonságos volt. Az egyedülálló DLT a thrombocytopenia volt. 0,036 mg/m2/óra CTC-nél magasabb dózisszinteknél a klinikailag nem jelentősnek tekintett III. fokozatú limfocitopénia megelőzött minden egyéb toxicitást. Az APO866 II. fázisú vizsgálataihoz javasolt adag 0,126 mg/m2/óra, civ infúzióban, 4 egymást követő napon, 4 hetente. Ezt a dózist a biztonságossági profilja és az a transzlációs megfigyelés miatt választották ki, hogy az APO866 Css-értéke MTD-n hasonló vagy magasabb volt azokhoz a koncentrációkhoz képest, amelyeknél a hatékonyságot in vitro és in vivo megállapították. Ezenkívül az angiogenezis helyettesítő markere, a szérum VEGF-szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg a kezelés megkezdése után 96 órával az MTD-vel és az APO866 0,144 mg/m2/óra dózisával kezelt 11 betegből 9-nél.

Ez indokolja az APO866 "koncepció bizonyítása" vizsgálatát, amelyet az ajánlott dózisban adnak be olyan progresszív, refrakter B-CLL-ben szenvedő betegeknek, akik nem alkalmasak aHSCT-re, sem CD38-, sem CD38+-ra.