Badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i tolerancję APO866 w leczeniu opornej na leczenie B-CLL

B-CLL jest jednym z najczęstszych rodzajów białaczki, pozostaje nieuleczalna i ma tylko ograniczone dostępne opcje terapeutyczne, w tym środki alkilujące i fludarabinę. Identyfikacja nowych, selektywnych i nietoksycznych form terapii dla pacjentów z B-CLL jest zatem priorytetem.

APO866 to nowy lek, który indukuje śmierć komórek poprzez swoiste hamowanie biosyntezy NAD+ z niacynamidu, który jest niezbędny do metabolizmu komórkowego, modyfikacji białek i syntezy przekaźników. APO866 nie podlega powszechnie znanym mechanizmom MDR. Jego aktywność jest niezależna od cyklu komórkowego. APO866 wywierał wysoką aktywność przeciwnowotworową na szeroki zakres różnych komórek nowotworowych pochodzących zarówno z ludzkich raków litych, jak i białaczek in vitro, w tym linii komórkowych CD38- i CD38+, oraz na dużą liczbę ludzkich ksenoprzeszczepów u nagich myszy i szczurów in vivo. Hematologiczne komórki nowotworowe były bardzo wrażliwe na APO866 (poniżej 6 nM). Limfocyty są najbardziej wrażliwymi normalnymi komórkami na APO866, co powoduje limfocytopenię i retikulocytopenię u szczurów i małp. Ponadto APO866 może mieć właściwości antyangiogenne, jak wykazano in vivo, oraz zależne od dawki obniżenie poziomów VEGF u pacjentów leczonych w badaniu fazy I.

Nie jest jasne, dlaczego pozytywność CD38 jest związana z krótkim przeżyciem pacjenta i słabą reakcją na chemioterapię. Możliwe, że ekspresja CD38 nadaje B-CLL bardziej złośliwy fenotyp komórkowy. Wydaje się to prawdopodobne, biorąc pod uwagę, że antygen odgrywa ważną rolę jako modulator sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i że sieciowanie CD38 zwiększa regulację BCL-2 i hamuje apoptozę w normalnych dojrzałych komórkach B. Rzeczywiście, interakcje CD38/CD31 prowadzą do zwiększonej proliferacji i przeżycia B-CLL. Badanie to zostało zaprojektowane w celu rekrutacji pacjentów z postępującą lub oporną na leczenie B-CLL, z których, zgodnie z literaturą, około 50% będzie miało CD38+.

Stawiamy hipotezę, że limfocyty CD38+ będą bardziej wrażliwe na terapię APO866 z powodu zwiększonego wewnątrzkomórkowego zużycia NAD+ jako substratu do naprawy DNA zależnej od PARP (niestabilny genom, proliferacja). Jednak komórki CD38+ i CD38-B-CLL wydają się być równie wrażliwe na APO866 in vitro. Ponadto obniżone poziomy wewnątrzkomórkowego NAD+ zmniejszą anabolizm cADPR. CD38+ może katalizować syntezę cADPR z NAD+ i dalej hydrolizować cADPR do ADP-rybozy.85,86,87 cADPR jest silnym aktywatorem mobilizującym Ca++ i potencjalnym endogennym regulatorem.88 Uważa się, że zdolność cADPR do uwalniania Ca++ z pul wewnątrzkomórkowych jest częścią szlaków sygnałowych, w których pośredniczy CD38, co skutkuje wzrostem, apoptozą i różnicowaniem komórek.

APO866 badano u 24 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami w badaniu I fazy mającym na celu określenie DLT i MTD. Leczenie było dobrze tolerowane i bezpieczne. Unikalnym DLT była małopłytkowość. Przy poziomach dawek większych niż 0,036 mg/m2/h limfocytopenia stopnia III wg CTC, nie uważana za klinicznie istotną, poprzedzała wszystkie inne działania toksyczne. Zalecana dawka do badań fazy II APO866 wynosi 0,126 mg/m2/h podawana we wlewie cywilnym przez 4 kolejne dni co 4 tygodnie. Ta dawka została wybrana ze względu na jej profil bezpieczeństwa i translacyjną obserwację, że Css APO866 przy MTD było podobne lub wyższe w porównaniu ze stężeniami, przy których ustalono skuteczność in vitro i in vivo. Ponadto w ciągu 96 godzin po rozpoczęciu leczenia u 9 z 11 pacjentów leczonych MTD i poziomem dawki APO866 0,144 mg/m2/godz.

Stanowi to uzasadnienie do przeprowadzenia badania „Proof of concept” APO866, podawanego w zalecanej dawce pacjentom z postępującą, oporną na leczenie B-CLL, niekwalifikujących się do aHSCT, ani CD38-, ani CD38+.