Un estudio de fase I/II para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de APO866 para el tratamiento de la LLC-B refractaria

La B-CLL es uno de los tipos más comunes de leucemia, sigue siendo incurable y solo tiene opciones terapéuticas limitadas disponibles, incluidos los agentes alquilantes y la fludarabina. Por lo tanto, la identificación de formas de terapia nuevas, selectivas y no tóxicas para pacientes con B-CLL es de alta prioridad.

APO866 es un fármaco novedoso que induce la muerte celular al inhibir específicamente la biosíntesis de NAD+ a partir de niacinamida, que es esencial para el metabolismo celular, la modificación de proteínas y la síntesis de mensajeros. APO866 no está sujeto a los mecanismos comúnmente conocidos de MDR. Su actividad es independiente del ciclo celular. APO866 ejerció una alta actividad antitumoral en una amplia gama de diferentes células tumorales derivadas de cánceres sólidos humanos y leucemias in vitro, incluidas las líneas celulares CD38- y CD38+, y en una gran cantidad de xenoinjertos humanos en ratones desnudos y ratas in vivo. Las células cancerosas hematológicas fueron muy sensibles a APO866 (inferior a 6 nM). Los linfocitos son las células normales más sensibles a APO866, lo que produce linfocitopenia y reticulocitopenia en ratas y monos. Además, APO866 puede tener propiedades antiangiogénicas como se muestra in vivo y una disminución dependiente de la dosis de los niveles de VEGF en pacientes tratados en el estudio de fase I.

No está claro por qué la positividad de CD38 se asocia con una supervivencia corta del paciente y una respuesta deficiente a la quimioterapia. Es posible que la expresión de CD38 confiera a la B-CLL un fenotipo celular más maligno. Esto parece plausible dado que el antígeno tiene un papel importante como modulador de la señalización intracelular y que el entrecruzamiento de CD38 regula positivamente BCL-2 e inhibe la apoptosis en células B maduras normales. De hecho, las interacciones de CD38/CD3l conducen a una mayor proliferación y supervivencia de B-CLL. Este estudio ha sido diseñado para reclutar pacientes con LLC-B progresiva o refractaria de los cuales, de acuerdo con la literatura, alrededor del 50% serán CD38+.

Nuestra hipótesis es que los linfocitos CD38+ serán más sensibles a la terapia con APO866 debido al mayor consumo intracelular de NAD+ como sustrato para la reparación del ADN dependiente de PARP (genoma inestable, proliferación). Sin embargo, las células CD38+ y CD38-B-CLL parecen ser igualmente sensibles a APO866 in vitro. Además, la disminución de los niveles intracelulares de NAD+ reducirá el anabolismo de cADPR. CD38+ puede catalizar la síntesis de cADPR a partir de NAD+ y puede hidrolizar aún más cADPR a ADP-ribosa.85,86,87 La cADPR es un potente activador movilizador de Ca++ y un potencial regulador endógeno88. Se cree que la capacidad de cADPR para liberar Ca++ de las reservas intracelulares es parte de las vías de señalización mediadas por CD38 que dan como resultado el crecimiento celular, la apoptosis y la diferenciación.

APO866 se investigó en 24 pacientes con cánceres avanzados en un estudio de fase I con el objetivo de determinar la DLT y la MTD. El tratamiento fue bien tolerado y seguro. La DLT única fue la trombocitopenia. A niveles de dosis superiores a 0,036 mg/m2/h, la linfocitopenia de grado III CTC, que no se consideró clínicamente relevante, precedió a todas las demás toxicidades. La dosis recomendada para los estudios de fase II de APO866 es de 0,126 mg/m2/h administrados mediante infusión civ durante 4 días consecutivos cada 4 semanas. Se seleccionó esta dosis debido a su perfil de seguridad y la observación traslacional de que la Css de APO866 en MTD era similar o superior en comparación con las concentraciones a las que se estableció la eficacia in vitro e in vivo. Además, se observó una disminución transitoria de los niveles séricos de VEGF, un marcador sustituto de la angiogénesis, dentro de las 96 horas posteriores al inicio del tratamiento en 9 de los 11 pacientes tratados en MTD y el nivel de dosis de 0,144 mg/m2/hr de APO866

Esto constituye la justificación para realizar un estudio de "prueba de concepto" de APO866, administrado a la dosis recomendada en pacientes con B-CLL refractaria progresiva no elegibles para aHSCT, ya sea CD38- o CD38+.