ペントスタチンと標的ブスルファンの第 II 相試験 (Pento & tBU)

ペントスタチン (デオキシコホルマイシン) は、化学療法未経験またはインターフェロン抵抗性の有毛細胞白血病の治療に現在適応されているプリン類似体です。 ペントスタチンは、他のプリン類似体と比較して、リンパ球に大きな影響を与え、骨髄抑制が比較的少ないため、同種造血細胞移植 (HCT) の前にレシピエントをコンディショニングするための理想的な薬剤です。 これは、酵素アデノシンデアミナーゼ (ADA) の強力な阻害剤であり、その活性は一般に、対応する B リンパ球と比較して T リンパ球でより顕著です。 また、ペントスタチンは、ステロイド抵抗性急性移植片対宿主病 (aGVHD) の患者で活性な免疫調節効果があることが示されています。

ペントスタチンベースのレジメンは、同種幹細胞移植を受ける患者の条件付け戦略として研究されています。 チャンら。標準的な同種異系移植に不適格な 18 人の骨髄異形成症候群 (MDS) 患者を評価しました。 そのシリーズでは、患者は 7 日目と 6 日目のフォトフェレーシス、5 日目と 4 日目の持続注入によるペントスタチン 4 mg/m^2、1 日 3 回の分割での全身照射 600 センチグレイ (cGy) の準備レジメンによるコンディショニングを受けました。 -3 および -2、続いて 6/6 または 5/6 HLA 一致血縁ドナーまたは 6/6 HLA 一致非血縁ドナーからの同種幹細胞注入。 18 人中 16 人 (89%) の患者が完全なドナーキメリズムを発症し、1 日 +100 の移植関連死亡率 (TRM) はありませんでした。 グレード 2 ～ 4 の aGVHD および広範な慢性移植片対宿主病 (GVHD) は、それぞれ患者の 19% および 18% で発生しました。 疾患の再発は 2 人の患者で発生しました。 追跡期間の中央値 14 か月 (範囲、1 ～ 35 か月) で、1 年間の失敗のない生存率と全生存率は、それぞれ 64% と 65% でした。 これらの発見は、ペントスタチンベースのレジメンが、移植毒性とグレード2～4の急性GVHDが有意に少なく、ドナー移植の成功と持続的な疾患寛解を達成できることを明確に示唆しています. Pavleticらは、ペントスタチンが有望な安全性で有意なリンパ球枯渇効果を誘発することを実証し、ペントスタチンの開始後7日という早さで造血細胞注入による非骨髄破壊的戦略におけるコンディショニングレジメンとしての使用を支持しています.

ブスルファンは、最近まで主に経口製剤として入手できました。 経口薬のバイオアベイラビリティは、患者ごとに不安定な消化管吸収に関連しています。 第 I 相試験で、Andersson らは、溶媒としてジメチルアセトアミドと PEG400 を使用して IV Bu 製剤を評価しました。 現在米国で販売されている製剤（Busulfex ESP Pharma）です。 進行性血液悪性腫瘍患者 15 例を 6 時間ごとに BU で合計 16 回投与し、続いてシクロホスファミド (CY) 60mg/kg を 2 回投与し、造血細胞移植を行った。 最初の BU 投与は IV によるものでした。 開始時の IV 用量は 0.08mg/kg で、その後 0.2、0.4、そして最終的に 3 人の患者のコホートで 0.8mg/kg に段階的に増加しました。 IV BU 注入開始の 6 時間後、患者は経口 BU 1mg/kg を 6 時間ごとに 15 回投与され始めました。 ＩＶ ＢＵの経口ＢＵ用量１ｍｇ／ｋｇと同等の曝露を決定するために、薬物動態プロファイルが得られた。 毒性プロファイルと生着率は経口薬と同様であることが注目されました（つまり、溶媒に起因する追加の毒性は見られませんでした）。 0.8mg/kg の IV 用量は、1189 マイクロメートル (uM)-min (範囲 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM-分 [範囲 3856-6188uM-分])。 したがって、フェーズ II 試験に進む用量として、0.8mg/kg が研究者によって選択されました。 造血幹細胞移植の前に、0.8mg/kg を 6 時間ごとに 16 用量の IV BU と 120mg/kg CY を使用して、さまざまな血液悪性腫瘍を有する 61 人の患者を対象としたその後の第 II 相多施設試験。 薬物動態分析も行った。 繰り返しになりますが、毒性と結果のデータは、経口 BU について公表されたものと同様であることが示されました。 発作を起こした患者はいなかった。 肺毒性は 2 人の患者で発生しました。1 人はびまん性肺胞出血 (DAH) で、もう 1 人は間質性肺炎 (IP) でした。後者の患者は、肺への放射線照射の既往がありました。 グレード 1 ～ 2 の吐き気と嘔吐が 43% で発生し、グレード 3 が 7% で発生しました。 粘膜炎は 44% でグレード 2、26% でグレード 3 で、中央値で 6 日間続きました。 静脈閉塞性疾患 (VOD) の 5 例 (8%) があり、2 例 (3%) で致命的でした。 100 日での治療関連死亡率は 9.8% でした。 AUC は 55% で <1500 uM-min (24 時間 DIE <6000uM-min) でした。患者の 86% が 800 ～ 1500uM-min (24 時間 DIE 3200-6000uM-min) の AUC を維持しました。 用量 1 と用量 9 での AUC は類似しており、一貫した用量間の挙動を示しています。 著者らは、この設定での IV BU は忍容性が高く、予測可能な薬物動態に起因する可能性が高い優れた抗腫瘍効果を示したと結論付けました。 これらの研究やその他の研究に基づいて、IV 投与は、高用量移植環境で投与される場合の BU の好ましい経路になっています。 フェルナンデス他移植前に BUCY レジメン (BU: 3.2 mg/kg および CY 120mg/kg) の一部として投与された場合の 1 日 1 回または 1 日 2 回の投与スケジュールでの IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) の使用を評価しました。 両方の投与スケジュールで、用量ごとのレベルにほとんど変動がなく、最初の投与の薬物動態は、その後の投与に関するデータを予測することができました。 1 日 2 回のグループでは、AUC 3390uM-min (2400 ～ 4678uM-min; 24 時間 DIE 6780uM-min [4800 ～ 9356uM-min])、1 日 1 回のグループでは AUC 5561uM-min (4412 ～ 7368uM-min) でした。 薬物動態プロファイル (AUC、CL、Cmax および t 1/2) は、用量間で同様でした。 調査した 12 人の患者では、次のグレード 3 の毒性が報告されました: 粘膜炎、食欲不振、感染、鼻出血、および高血糖。 2 人の患者が死亡しました。1 人は推定真菌感染による敗血症で、1 人は突然の心臓死です。 1 人の患者は、軽度の可逆的 VOD を発症しました。 IV Bu の毎日の投与は、経口投与と比較して同様の結果と毒性プロファイルをもたらし、BU の標的暴露を容易にします。 BU 暴露を標的とすることができることの重要性は、BU 薬物動態パラメーターをその毒性および有効性と相関させる上記のレポートの議論で説明されています。 したがって、事前に指定されたレベルを目標とする 1 日 1 回の IV 投与を利用することにより、BU 療法を最適化して毒性を制限し、有効性を最大化することができます。

IV Bu の AUC が副作用と相関しているかどうかを確認するために、Andersson らは 36 人の慢性骨髄性白血病 (CML) 患者を固定用量または調整用量の BuCy で治療しました。 最初の 25 人の患者には、固定用量の Bu 0.8mg/kg が 6 時間ごとに投与されました。 その後の 12 人の患者では、1250uM-min (24 時間 DIE 5000uM-min) の AUC を達成するように用量を調整しました。 定常状態では、母集団の中央値 AUC は 1265uM-min (範囲、816-1905uM-min [24h DIE 5056uM-min; 3264-7620uM-min]) でした。 彼らは、胃腸毒性、肝毒性、粘膜炎、および急性 GVHD を発症する確率はすべて、AUC の増加とともに増加することを発見しました。 AUC 950 ～ 1520uM-min (24 時間 DIE 3800 ～ 6080uM-min) 内の 26 人の患者は、この範囲外の 10 人の患者と比較して死亡率が減少しました。 肝静脈閉塞性疾患または発作の症例はありませんでした。 これらは少数でしたが、個別化された用量を提供することにより最適な全身曝露を達成する傾向と、この設定でのBuの「治療ウィンドウ」の提案を示していました. BU 曝露を標的とすることができることの重要性は、Bu 薬物動態パラメーターをその毒性および有効性と相関させる上記のレポートの議論で説明されています。 したがって、事前に指定されたレベルを目標とする 1 日 1 回の IV 用量を利用することにより、Bu 療法を最適化して毒性を制限し、有効性を最大化することができます。

リツキシマブは、再発または難治性、低悪性度または濾胞性、CD20陽性、B細胞NHLの治療を適応とする抗CD20ヒト-マウスキメラモノクローナル抗体です。 単剤療法としてのリツキシマブの使用は、無痛性非ホジキンリンパ腫 (NHL) 患者に有意な反応と反応期間をもたらします。その有効性は、緩慢な NHL と攻撃的な NHL の両方に対して化学療法と組み合わせて使用​​すると、さらに向上します。 リツキシマブ治療に対する反応は、NHL の組織学的サブタイプによって異なります。 低悪性度濾胞性リンパ腫の患者では、一次治療による奏効率は約 70% ～ 75% です。 一方、びまん性 B 細胞大細胞型リンパ腫 (DBCLL) の患者では、リツキシマブ単剤で 30% から 40% の奏効率が得られたことが報告されています。 リツキシマブは、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンと併用すると、奏効率が大幅に向上します。

CD20 は造血幹細胞によって発現されないため、リツキシマブによる治療は安全であり、これらの初期前駆細胞によって生成される生着を阻害しないという仮説を立てています。 リツキシマブによる治療は、微小残存病変の排除に成功し、疾患の再発をさらに遅らせたり予防したり、CD20+ を発現する悪性腫瘍の生存期間を延ばす可能性があります。