Vaiheen II koe pentostatiinista ja kohdennetusta busulfaanista (Pento & tBU)

Pentostatiini (deoksikoformysiini) on puriinianalogi, joka on tällä hetkellä indikoitu kemoterapiaa saamattoman tai interferoniresistentin karvasoluleukemian hoitoon. Pentostatiini on ihanteellinen aine vastaanottajien hoitoon ennen allogeenistä hematopoieettista solunsiirtoa (HCT), koska se vaikuttaa merkittävästi lymfosyytteihin ja suhteellisesti vähäisempään myelosuppressioon verrattuna muihin puriinianalogeihin. Se on tehokas adenosiinideaminaasientsyymin (ADA) estäjä, jonka aktiivisuus on yleensä selvempi T-lymfosyyteissä kuin niiden B-vastineet. Myös pentostatiinin on osoitettu, vaikka sen immunomoduloiva vaikutus on aktiivinen potilailla, joilla on steroideihin reagoimaton akuutti siirrännäis vastaan ​​isäntätauti (aGVHD).

Pentostatiiniin perustuvia hoito-ohjelmia on tutkittu hoitostrategiana potilaille, joille tehdään allogeeninen kantasolusiirto. Chan et ai. arvioitiin 18 myelodysplastista oireyhtymää (MDS) sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet kelvollisia tavanomaiseen allogeeniseen transplantaatioon. Tuossa sarjassa potilaat saivat hoitoa preparatiivisella hoito-ohjelmalla fotofereesipäivinä -7 ja -6, pentostatiinia 4 mg/m^2 jatkuvalla infuusiolla päivinä -5 ja -4 ja kehon kokonaissäteilytystä 600 senttigrayä (cGy) 3 fraktiopäivänä. -3 ja -2, jota seuraa allogeeninen kantasoluinfuusio 6/6 tai 5/6 HLA-yhteensopivalta sukulaisluovuttajalta tai 6/6 HLA-yhteensopivalta ei-sukulaiselta luovuttajalta. Kuusitoista 18:sta (89 %) potilaasta kehitti täydellisen luovuttajan kimerismin ilman päivää +100 siirtoon liittyvää kuolleisuutta (TRM). Asteen 2–4 aGVHD ja laaja krooninen siirrännäinen vastaan ​​isäntäsairaus (GVHD) kehittyivät 19 %:lle ja 18 %:lle potilaista. Taudin uusiutuminen tapahtui 2 potilaalla. Keskimääräisellä 14 kuukauden seurannalla (vaihteluväli 1-35 kuukautta) 1 vuoden epäonnistuminen ja kokonaiseloonjääminen olivat 64 % ja 65 %. Nämä havainnot viittaavat selvästi siihen, että pentostatiiniin perustuvat hoito-ohjelmat pystyvät saavuttamaan onnistuneen luovuttajan siirron ja kestävän taudin remission merkittävästi pienemmällä siirtotoksisuudesta ja asteen 2–4 akuutilla GVHD:llä. Pavletic et ai., osoittivat, että pentostatiini indusoi merkittäviä lymfaattia heikentäviä vaikutuksia lupaavalla turvallisuudella, mikä tukee sen käyttöä hoito-ohjelmana ei-myeloablatiivisissa strategioissa hematopoieettisten solujen infuusioilla jo 7 päivää Pentostatiinin aloittamisen jälkeen.

Busulfaania oli viime aikoihin asti saatavilla pääasiassa suun kautta otettavana lääkkeenä. Suun kautta otettavan lääkkeen biologinen hyötyosuus vaihtelee, mikä on yhdistetty epäsäännölliseen ruoansulatuskanavan imeytymiseen potilaasta toiseen. Vaiheen I kokeessa Andersson et al arvioivat IV Bu-formulaatiota käyttämällä dimetyyliasetamidia ja PEG400:aa liuottimena. Tätä formulaatiota markkinoidaan tällä hetkellä Yhdysvalloissa (Busulfex ESP Pharma). Viittätoista potilasta, joilla oli edennyt hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, hoidettiin BU:lla 6 tunnin välein yhteensä 16 annoksella, mitä seurasi syklofosfamidi (CY) 60 mg/kg 2 annosta ja hematopoieettisten solujen siirto. Ensimmäinen BU-annos annettiin IV. IV-aloitusannos oli 0,08 mg/kg, joka nostettiin sitten arvoon 0,2, 0,4 ja lopuksi 0,8 mg/kg kohortteissa, joissa kussakin oli 3 potilasta. Kuusi tuntia IV BU-infuusion aloittamisen jälkeen potilaat alkoivat saada oraalista BU:ta 1 mg/kg 6 tunnin välein 15 annosta. Farmakokineettiset profiilit saatiin määrittämään vastaava IV BU-altistus oraaliselle BU-annokselle 1 mg/kg. Todettiin, että toksisuusprofiili ja kiinnittymisnopeudet olivat samanlaiset kuin oraalisen lääkkeen (ts. ei havaittu liuottimista johtuvia lisätoksisuutta). IV-annos 0,8 mg/kg antoi vastaavan AUC:n (mutta pienemmällä vaihtelulla) kuin oraalinen annos 1 mg/kg keskimääräisen AUC:n ollessa 1189 mikrometriä (uM)-min (vaihteluväli 964-1547 uM-min; 24 h DIE 4756 uM- min [alue 3856-6188uM-min]). Näin ollen tutkijat valitsivat annokseksi 0,8 mg/kg vaiheen II testaukseen siirtymistä varten. Seuraava vaiheen II monikeskustutkimus 61 potilaalla, joilla oli erilaisia ​​hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, käyttäen 0,8 mg/kg 6 tunnin välein x 16 annosta IV BU:ta ja 120 mg/kg CY ennen hematopoieettisten kantasolujen siirtoa. Myös farmakokineettiset analyysit tehtiin. Jälleen kerran osoitettiin, että toksisuus- ja tulostiedot olivat samanlaisia ​​kuin suun kautta annettavan BU:n osalta julkaistut tiedot. Ei ollut potilaita, joilla oli kohtauksia. Keuhkotoksisuutta esiintyi kahdella potilaalla, joista toisella oli diffuusi alveolaarinen verenvuoto (DAH) ja toisella interstitiaalinen pneumoniitti (IP); jälkimmäisellä potilaalla oli aiemmin ollut keuhkojen säteilytystä. Asteen 1-2 pahoinvointia ja oksentelua esiintyi 43 %:lla ja asteen 3 pahoinvointia 7 %:lla. Mukosiitti oli 2. asteen 44 %:lla, 3. asteen 26 %:lla ja kesti keskimäärin 6 päivää. Laskimotukostautitapauksia (VOD) oli viisi (8 %), joista kahdessa (3 %) oli kuolemaan johtanut. Hoitoon liittyvä kuolleisuus 100 päivän kohdalla oli 9,8 %. AUC oli <1500 uM-min (24h DIE <6000uM-min) 55 %:ssa; 86 %:lla potilaista AUC pysyi välillä 800-1500 uM-min (24 h DIE 3200-6000 uM-min). AUC-arvot annoksilla 1 ja 9 olivat samanlaiset, mikä viittaa johdonmukaiseen annoksesta annokseen. Kirjoittajat päättelivät, että IV BU tässä ympäristössä oli hyvin siedetty ja osoitti erinomaista kasvainten vastaista tehoa, mikä todennäköisesti johtuu ennustettavasta farmakokinetiikasta. Näiden ja muiden tutkimusten perusteella laskimonsisäisestä annosta on tullut BU:n edullinen reitti, kun sitä annetaan suuriannoksisessa siirtotilanteessa. Fernandez, et ai. arvioi IV Bu:n (Busulfex® ESP Pharma) käytön joko kerran vuorokaudessa tai kahdesti päivässä annosteluohjelmassa, kun se annettiin osana BUCY-ohjelmaa (BU: 3,2 mg/kg ja CY 120 mg/kg) ennen elinsiirtoa. Molemmissa annosteluohjelmissa annoksen välillä oli vain vähän vaihtelua, ja ensimmäisen annoksen farmakokinetiikka pystyi ennustamaan seuraavien annosten tiedot. Kahdesti päivässä saaneessa ryhmässä AUC 3390 uM-min (2400-4678 uM-min; 24h DIE 6780 uM-min [4800-9356 uM-min]) ja kerran päivässä saaneessa ryhmässä AUC 5561 uM-min (4412 - 7368 uM-min). Farmakokineettiset profiilit (AUC, CL, Cmax ja t 1/2) olivat samanlaiset annoksesta toiseen. Kahdellatoista tutkitulla potilaalla raportoitiin seuraavia 3. asteen toksisuuksia: mukosiitti, anoreksia, infektio, nenäverenvuoto ja hyperglykemia. Kaksi potilasta kuoli: yksi oletetun sieni-infektion aiheuttamaan sepsikseen ja yksi sydänperäiseen äkilliseen kuolemaan. Yhdelle potilaalle kehittyi lievä, palautuva VOD. Päivittäinen IV Bu:n annostelu johtaa samanlaisiin tuloksiin ja myrkyllisyysprofiiliin verrattuna suun kautta tapahtuvaan annosteluun ja helpottaa kohdennetun BU:n altistumista. BU-altistumisen kohdistamisen tärkeys on havainnollistettu yllä olevassa keskustelussa raporteista, jotka korreloivat BU:n farmakokineettisiä parametreja sen toksisuuteen ja tehokkuuteen. Siten käyttämällä kerran päivässä annettavaa IV-annosta, joka on kohdistettu ennalta määrätyille tasoille, BU-hoito voidaan optimoida toksisuuden rajoittamiseksi ja tehon maksimoimiseksi.

Sen selvittämiseksi, korreloiko IV Bu:n AUC haittavaikutuksiin, Andersson ja kollegat hoitivat 36 kroonista myelogeenista leukemiaa (CML) sairastavaa potilasta joko kiinteällä tai säädetyllä BuCy-annoksella. Ensimmäiselle 25 potilaalle annettiin kiinteä annos Bu 0,8 mg/kg 6 tunnin välein. Seuraavilla 12 potilaalla annokset säädettiin AUC:n saavuttamiseksi 1250 uM-min (24 h DIE 5000 uM-min). Vakaassa tilassa populaation mediaani AUC oli 1265 uM-min (vaihteluväli, 816-1905 uM-min [24 h DIE 5056 uM-min; 3264-7620 uM-min]). He havaitsivat, että maha-suolikanavan toksisuuden, maksatoksisuuden, mukosiitin ja akuutin GVHD:n kehittymisen todennäköisyys lisääntyi AUC:n kasvaessa. Niillä 26 potilaalla, joiden AUC oli 950 - 1520 uM-min (24h DIE 3800-6080 uM-min), kuolemien ilmaantuvuus oli pienempi verrattuna 10 potilaaseen tämän alueen ulkopuolella. Maksan laskimotukostautia tai kouristuskohtauksia ei ollut. Nämä olivat pieniä lukuja, mutta ne osoittivat suuntausta kohti optimaalisen systeemisen altistuksen saavuttamista antamalla yksilöllisiä annoksia ja ehdotusta "terapeuttisesta ikkunasta" Bu:lle tässä asetuksessa. BU-altistumisen kohdistamisen tärkeys on havainnollistettu yllä olevassa keskustelussa raporteista, jotka korreloivat Bu:n farmakokineettisiä parametreja sen toksisuuteen ja tehokkuuteen. Siten käyttämällä kerran päivässä annettavaa IV-annosta, joka on kohdistettu ennalta määrätyille tasoille, Bu-hoito voidaan optimoida toksisuuden rajoittamiseksi ja tehon maksimoimiseksi.

Rituksimabi on ihmis-hiiri kimeerinen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, joka on tarkoitettu uusiutuneen tai refraktaarisen, heikkolaatuisen tai follikulaarisen CD20-positiivisen B-solu-NHL:n hoitoon. Rituksimabin käyttö monoterapiana johtaa merkittäviin vasteisiin ja vasteen kestoon potilailla, joilla on indolentti non-Hodgkinin lymfooma (NHL); sen teho paranee entisestään, kun sitä käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa sekä laittomassa että aggressiivisessa NHL:ssä. Rituksimabihoidon vasteet vaihtelevat NHL:n histologisen alatyypin mukaan. Potilailla, joilla on matala-asteinen follikulaarinen lymfooma, vasteprosentti on noin 70–75 % ensilinjan hoidossa. Toisaalta potilailla, joilla on diffuusi B-soluinen suursolulymfooma (DBLCL), yksittäisen rituksimabin on raportoitu aiheuttavan 30–40 %:n vasteprosentteja. Rituksimabi lisää merkittävästi vasteastetta, kun sitä käytetään yhdessä syklofosfamidin, doksorubisiinin, vinkristiinin ja prednisonin kanssa.

Hematopoieettiset kantasolut eivät ekspressoi CD20:tä, ja siksi oletamme, että hoito rituksimabilla on turvallista eikä estäisi näiden varhaisten esisolujen tuottamaa siirtoa. Rituksimabihoito voi onnistuneesti eliminoida minimaalisen jäännössairauden, viivästyttää tai ehkäistä edelleen taudin uusiutumista ja mahdollisesti pidentää eloonjäämisaikaa CD20+:aa ilmentävissä pahanlaatuisissa kasvaimissa.