Fáze II studie pentostatinu a cíleného busulfanu (Pento & tBU)

Pentostatin (deoxykoformycin) je purinový analog, který je v současné době indikován k léčbě dosud neléčené chemoterapie nebo leukemie z vlasatých buněk refrakterní na interferon. Pentostatin představuje ideální prostředek pro kondicionování příjemců před alogenní transplantací hematopoetických buněk (HCT) díky svému významnému účinku na lymfocyty a relativně snížené myelosupresi ve srovnání s jinými purinovými analogy. Je to silný inhibitor enzymu adenosindeaminázy (ADA), jehož aktivita je obecně výraznější v T lymfocytech ve srovnání s jejich B protějšky. Bylo také prokázáno, že pentostatin, ačkoli jeho imunomodulační účinek je aktivní u pacientů s akutní reakcí štěpu proti hostiteli (aGVHD) refrakterní na steroidy.

Režimy založené na pentostatinu byly studovány jako přípravná strategie pro pacienty podstupující alogenní transplantaci kmenových buněk. Chan a kol. hodnotili 18 pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) nezpůsobilých pro standardní alogenní transplantaci. V této sérii pacienti dostávali kondicionování s preparativním režimem fotoforézy den -7 a -6, pentostatin 4 mg/m^2 kontinuální infuzí den -5 a -4 a celkové tělesné ozáření 600 centigray (cGy) ve 3 frakcích dne -3 a -2, následovaná infuzí alogenních kmenových buněk od 6/6 nebo 5/6 příbuzných dárců se shodou HLA nebo 6/6 nepříbuzných dárců se shodou s HLA. U 16 z 18 (89 %) pacientů se rozvinul úplný dárcovský chimérismus bez úmrtnosti na transplantaci +100 dnů (TRM). aGVHD 2. až 4. stupně a rozsáhlá chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) se vyvinula u 19 % a 18 % pacientů. K relapsu onemocnění došlo u 2 pacientů. Při střední době sledování 14 měsíců (rozmezí 1–35 měsíců) bylo jednoleté přežití bez selhání 64 % a celkové přežití 65 %. Tato zjištění jasně naznačují, že režimy založené na pentostatinu jsou schopny dosáhnout úspěšného přihojení dárce a trvalé remise onemocnění s výrazně nižší transplantační toxicitou a akutní GVHD 2. až 4. stupně. Pavletic et al. prokázali, že pentostatin vyvolává významné lymfodepleční účinky se slibnou bezpečností, což podporuje jeho použití jako přípravného režimu v nemyeloablativních strategiích s infuzemi hematopoetických buněk již 7 dní po zahájení léčby pentostatinem.

Busulfan byl donedávna dostupný primárně jako perorální přípravek. Perorální lék má proměnlivou biologickou dostupnost, která je spojena s nepravidelnou gastrointestinální absorpcí z pacienta na pacienta. Ve fázi I studie Andersson et al hodnotili přípravek IV Bu s použitím dimethylacetamidu a PEG400 jako rozpouštědla. Toto je přípravek, který je v současné době prodáván v USA (Busulfex ESP Pharma). Patnáct pacientů s pokročilými hematologickými malignitami bylo léčeno BU každých 6 hodin v celkovém počtu 16 dávek následovaných cyklofosfamidem (CY) 60 mg/kg ve 2 dávkách a transplantací krvetvorných buněk. První podaná dávka BU byla IV. Počáteční IV dávka byla 0,08 mg/kg, která byla poté zvýšena na 0,2, 0,4 a nakonec na 0,8 mg/kg v kohortách po 3 pacientech. Šest hodin po zahájení IV BU infuze začali pacienti dostávat perorální BU 1 mg/kg každých 6 hodin v 15 dávkách. Byly získány farmakokinetické profily pro stanovení ekvivalentní expozice IV BU k perorální dávce BU 1 mg/kg. Bylo zaznamenáno, že profil toxicity a rychlosti přihojení byly podobné jako u orálního léku (tj. nebyly zjištěny žádné další toxicity, které by bylo možné připsat rozpouštědlům). IV dávka 0,8 mg/kg poskytla ekvivalentní AUC (ale s menší variabilitou) jako perorální dávka 1 mg/kg s průměrnou AUC 1189 mikrometrů (uM)-min (rozsah 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM- min [rozsah 3856-6188uM-min]). Výzkumníci tedy zvolili 0,8 mg/kg jako dávku pro pokračování ve fázi II testování. Následná multicentrická studie fáze II u 61 pacientů s různými hematologickými malignitami s použitím 0,8 mg/kg každých 6 hodin x 16 dávek IV BU a 120 mg/kg CY před transplantací hematopoetických kmenových buněk. Byly také provedeny farmakokinetické analýzy. Opět se ukázalo, že údaje o toxicitě a výsledku byly podobné údajům publikovaným pro orální BU. Nebyli žádní pacienti se záchvaty. U dvou pacientů se objevila plicní toxicita, jeden s difuzním alveolárním krvácením (DAH) a jeden s intersticiální pneumonitidou (IP); druhý pacient měl v anamnéze ozařování plic. Nevolnost a zvracení stupně 1-2 se vyskytly u 43 % a stupně 3 u 7 %. Mukositida byla 2. stupně u 44 %, 3. stupně u 26 % a trvala v průměru 6 dní. Vyskytlo se pět (8 %) případů venookluzivní nemoci (VOD), která byla ve dvou (3 %) smrtelná. Mortalita související s léčbou po 100 dnech byla 9,8 %. AUC byla <1500 uM-min (24h DIE <6000uM-min) u 55 %; 86 % pacientů si udrželo AUC mezi 800 a 1500 uM-min (24h DIE 3200-6000uM-min). AUC v dávce 1 a dávce 9 byly podobné, což ukazuje na konzistentní chování od dávky k dávce. Autoři dospěli k závěru, že IV BU v tomto nastavení byla dobře tolerována a prokázala vynikající protinádorovou účinnost, pravděpodobně vyplývající z předvídatelné farmakokinetiky. Na základě těchto a dalších studií se IV podávání stalo preferovanou cestou pro BU, když se podává při transplantaci s vysokou dávkou. Fernandez a kol. hodnotili použití IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) buď v dávkovacím schématu jednou denně nebo dvakrát denně, když byl podáván jako součást režimu BUCY (BU: 3,2 mg/kg a CY 120 mg/kg) před transplantací. V obou dávkovacích schématech byla malá variabilita v hladinách jednotlivých dávek a farmakokinetika první dávky mohla předpovědět údaje o následných dávkách. Ve skupině s dvakrát denně AUC 3390 uM-min (2400-4678uM-min; 24h DIE 6780uM-min [4800-9356uM-min]) a ve skupině s jednou denně AUC 5561uM-min (4412 - 7368uM-min). Farmakokinetické profily (AUC, CL, Cmax a ti/2) byly u jednotlivých dávek podobné. U dvanácti sledovaných pacientů byly hlášeny následující toxicity 3. stupně: mukozitida, anorexie, infekce, epistaxe a hyperglykémie. Dva pacienti zemřeli: jeden na sepsi z předpokládané mykotické infekce a jeden náhlou srdeční smrt. U jednoho pacienta se vyvinula mírná, reverzibilní VOD. Denní dávkování IV Bu vede k podobným výsledkům a profilu toxicity ve srovnání s orálním dávkováním a snadností při podávání cílené expozice BU. Důležitost schopnosti zacílit expozici BU byla ilustrována ve výše uvedené diskusi o zprávách korelujících farmakokinetické parametry BU s jeho toxicitou a účinností. Použitím intravenózní dávky jednou denně, cílené na předem specifikované hladiny, lze tedy terapii BU optimalizovat tak, aby se omezila toxicita a maximalizovala účinnost.

Aby se zjistilo, zda AUC IV Bu koreluje s nežádoucími účinky, Andersson a kolegové léčili 36 pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) buď fixní nebo upravenou dávkou BuCy. Prvním 25 pacientům byla podávána fixní dávka Bu 0,8 mg/kg každých 6 hodin. U následujících 12 pacientů byly dávky upraveny tak, aby bylo dosaženo AUC 1250 uM-min (24h DIE 5000uM-min). V ustáleném stavu byl populační medián AUC 1265 uM-min (rozsah, 816-1905uM-min [24h DIE 5056uM-min; 3264-7620uM-min]). Zjistili, že pravděpodobnost rozvoje gastrointestinální toxicity, hepatotoxicity, mukositidy a akutní GVHD se zvyšuje se zvyšující se AUC. 26 pacientů v AUC 950 - 1520 uM-min (24h DIE 3800-6080uM-min) mělo snížený výskyt úmrtí ve srovnání s 10 pacienty mimo toto rozmezí. Nevyskytly se žádné případy jaterního venookluzivního onemocnění nebo záchvatů. Byly to malé počty, ale indikovaly trend k dosažení optimální systémové expozice podáváním individualizovaných dávek a návrh "terapeutického okna" pro Bu v tomto nastavení. Důležitost schopnosti zacílit expozici BU byla ilustrována ve výše uvedené diskusi o zprávách korelujících farmakokinetické parametry Bu s jeho toxicitou a účinností. Použitím intravenózní dávky jednou denně, cílené na předem specifikované hladiny, lze tedy terapii Bu optimalizovat tak, aby se omezila toxicita a maximalizovala účinnost.

Rituximab je anti-CD20 lidská-myší chimérická monoklonální protilátka indikovaná k léčbě relabujícího nebo refrakterního, nízkého stupně nebo folikulárního, CD20-pozitivního, B-buněčného NHL. Použití rituximabu jako monoterapie vede k významným odpovědím a trvání odpovědi u pacientů s indolentním non-Hodgkinovým lymfomem (NHL); jeho účinnost se ještě dále zlepšuje při použití v kombinaci s chemoterapií pro indolentní i agresivní NHL. Odpovědi na léčbu rituximabem se liší podle histologického podtypu NHL. U pacientů s folikulárním lymfomem nízkého stupně je míra odpovědi na léčbu první volby přibližně 70 % až 75 %. Na druhou stranu, u pacientů s difuzním B-buněčným velkobuněčným lymfomem (DBLCL), rituximab v jedné složce vede k míře odpovědi 30 % až 40 %. Rituximab významně zvyšuje míru odezvy při použití v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem.

CD20 není exprimován hematopoetickými kmenovými buňkami, a proto předpokládáme, že léčba rituximabem je bezpečná a neinhibuje engraftment produkovaný těmito časnými progenitory. Léčba rituximabem může úspěšně eliminovat minimální reziduální onemocnění, dále oddálit nebo zabránit relapsu onemocnění a potenciálně prodloužit dobu přežití u malignit exprimujících CD20+.