Phase-II-Studie mit Pentostatin und zielgerichtetem Busulfan (Pento & tBU)

Pentostatin (Desoxycoformycin) ist ein Purin-Analogon, das derzeit für die Behandlung von Chemo-naiver oder Interferon-refraktärer Haarzell-Leukämie indiziert ist. Pentostatin stellt ein ideales Mittel zur Konditionierung von Empfängern vor einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) dar, da es im Vergleich zu anderen Purinanaloga eine signifikante Wirkung auf Lymphozyten und eine relativ reduzierte Myelosuppression hat. Es ist ein potenter Inhibitor des Enzyms Adenosindeaminase (ADA), dessen Aktivität in T-Lymphozyten im Allgemeinen stärker ausgeprägt ist als in ihren B-Gegenstücken. Außerdem wurde gezeigt, dass Pentostatin trotz seiner immunmodulatorischen Wirkung bei Patienten mit steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGVHD) aktiv ist.

Pentostatin-basierte Therapien wurden als Konditionierungsstrategie für Patienten untersucht, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen. Chanet al. untersuchten 18 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), die für eine allogene Standardtransplantation nicht geeignet waren. In dieser Serie erhielten die Patienten eine Konditionierung mit einem präparativen Regime von Photopherese Tag -7 und -6, Pentostatin 4 mg/m^2 durch kontinuierliche Infusion Tag -5 und -4 und Ganzkörperbestrahlung 600 Centigray (cGy) in 3 Fraktionen Tag -3 und -2, gefolgt von einer allogenen Stammzelleninfusion von 6/6 oder 5/6 HLA-übereinstimmenden verwandten Spendern oder 6/6 HLA-übereinstimmenden nicht verwandten Spendern. Sechzehn von 18 (89 %) Patienten entwickelten einen Vollspender-Chimärismus ohne Tag +100 transplantationsbedingte Mortalität (TRM). Grad 2 bis 4 aGVHD und ausgedehnte chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD) entwickelten sich bei 19 % bzw. 18 % der Patienten. Bei 2 Patienten trat ein Krankheitsrückfall auf. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten (Bereich 1–35 Monate) betrug das ausfallfreie 1-Jahres-Überleben und das Gesamtüberleben 64 % bzw. 65 %. Diese Ergebnisse deuten eindeutig darauf hin, dass auf Pentostatin basierende Therapien in der Lage sind, eine erfolgreiche Transplantation des Spenders und eine dauerhafte Remission der Krankheit mit deutlich geringerer Transplantattoxizität und akuter GVHD Grad 2 bis 4 zu erreichen. Pavletic et al. zeigten, dass Pentostatin signifikante lymphodepletierende Wirkungen mit vielversprechender Sicherheit induziert, was seine Verwendung als konditionierendes Regime in nicht-myeloablativen Strategien mit Infusionen hämatopoetischer Zellen bereits 7 Tage nach Beginn der Pentostatin-Behandlung unterstützt.

Busulfan war bis vor kurzem hauptsächlich als orale Formulierung erhältlich. Das orale Medikament hat eine variable Bioverfügbarkeit, die mit einer unregelmäßigen gastrointestinalen Resorption von Patient zu Patient in Verbindung gebracht wurde. In einer Phase-I-Studie bewerteten Andersson et al. eine IV-Bu-Formulierung unter Verwendung von Dimethylacetamid und PEG400 als Lösungsmittel. Dies ist die derzeit in den USA vermarktete Formulierung (Busulfex ESP Pharma). Fünfzehn Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen wurden mit BU alle 6 Stunden für insgesamt 16 Dosen behandelt, gefolgt von Cyclophosphamid (CY) 60 mg/kg für 2 Dosen und einer hämatopoetischen Zelltransplantation. Die erste verabreichte BU-Dosis war IV. Die anfängliche IV-Dosis betrug 0,08 mg/kg, die dann in Kohorten von jeweils 3 Patienten auf 0,2, 0,4 und schließlich auf 0,8 mg/kg gesteigert wurde. Sechs Stunden nach Beginn der IV-BU-Infusion begannen die Patienten, orale BU 1 mg/kg alle 6 Stunden für 15 Dosen zu erhalten. Es wurden pharmakokinetische Profile erstellt, um eine äquivalente Exposition von IV BU gegenüber der oralen BU-Dosis von 1 mg/kg zu bestimmen. Es wurde festgestellt, dass das Toxizitätsprofil und die Transplantationsraten denen des oralen Arzneimittels ähnlich waren (d. h. es wurden keine zusätzlichen Toxizitäten gefunden, die den Lösungsmitteln zuzuschreiben sind). Eine IV-Dosis von 0,8 mg/kg ergab eine äquivalente AUC (aber mit geringerer Variabilität) wie die orale Dosis von 1 mg/kg mit einer mittleren AUC von 1189 Mikrometer (µM)-min (Bereich 964-1547 µM-min; 24-Stunden-DI 4756 µM- min [Bereich 3856-6188 uM-min]). Daher wurde von den Forschern 0,8 mg/kg als Dosis gewählt, um mit den Phase-II-Tests fortzufahren. Eine anschließende multizentrische Phase-II-Studie mit 61 Patienten mit verschiedenen hämatologischen Malignomen unter Verwendung von 0,8 mg/kg alle 6 Stunden x 16 Dosen IV BU und 120 mg/kg CY vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Pharmakokinetische Analysen wurden ebenfalls durchgeführt. Wieder einmal wurde gezeigt, dass die Toxizitäts- und Ergebnisdaten denen ähnelten, die für die orale BU veröffentlicht wurden. Es gab keine Patienten mit Krampfanfällen. Bei zwei Patienten traten Lungentoxizitäten auf, einer mit diffuser alveolärer Blutung (DAH) und einer mit interstitieller Pneumonitis (IP); der letztere Patient hatte eine Lungenbestrahlung in der Vorgeschichte. Übelkeit und Erbrechen Grad 1-2 traten bei 43 % und Grad 3 bei 7 % auf. Die Mukositis war Grad 2 bei 44 %, Grad 3 bei 26 % und dauerte im Median 6 Tage. Es gab fünf (8 %) Fälle von venookklusiver Krankheit (VOD), die in zwei (3 %) tödlich verlief. Die behandlungsbedingte Sterblichkeit nach 100 Tagen betrug 9,8 %. Die AUC war < 1500 µM-min (24h DIE < 6000 µM-min) bei 55 %; 86 % der Patienten behielten eine AUC zwischen 800 und 1500 uM-min (24-Stunden-DIE 3200-6000 uM-min) bei. Die AUC bei Dosis 1 und Dosis 9 waren ähnlich, was auf ein konsistentes Dosis-zu-Dosis-Verhalten hinweist. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass IV BU in diesem Setting gut vertragen wurde und eine hervorragende Antitumorwirksamkeit zeigte, was wahrscheinlich auf eine vorhersagbare Pharmakokinetik zurückzuführen ist. Basierend auf diesen und anderen Studien ist die IV-Verabreichung der bevorzugte Weg für BU geworden, wenn es in der Hochdosis-Transplantationseinstellung verabreicht wird. Fernández et al. bewerteten die Anwendung von IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) in entweder einem einmal täglichen oder zweimal täglichen Dosierungsplan, wenn es als Teil eines BUCY-Schemas (BU: 3,2 mg/kg und CY 120 mg/kg) vor der Transplantation verabreicht wurde. Bei beiden Dosierungsplänen gab es wenig Variabilität in den Dosis-zu-Dosis-Spiegeln und die Pharmakokinetik der ersten Dosis konnte die Daten der nachfolgenden Dosen vorhersagen. In der Gruppe mit zweimal täglicher Gabe AUC 3390 µM-min (2400-4678 µM-min; 24-Stunden-DIE 6780 µM-min [4800-9356 µM-min]) und in der Gruppe mit einmal täglicher Gabe AUC 5561 µM-min (4412 - 7368 µM-min). Die pharmakokinetischen Profile (AUC, CL, Cmax und t 1/2) waren von Dosis zu Dosis ähnlich. Bei den zwölf untersuchten Patienten wurden die folgenden Grad-3-Toxizitäten berichtet: Mukositis, Anorexie, Infektion, Epistaxis und Hyperglykämie. Zwei Patienten starben: einer an einer Sepsis aufgrund einer vermuteten Pilzinfektion und ein plötzlicher Herztod. Ein Patient entwickelte eine leichte, reversible VOD. Die tägliche Gabe von intravenös verabreichtem Bu führt zu ähnlichen Ergebnissen und Toxizitätsprofilen im Vergleich zur oralen Gabe und erleichtert die Bereitstellung einer gezielten Exposition von BU. Wie wichtig es ist, die BU-Exposition gezielt steuern zu können, wurde in der obigen Diskussion von Berichten veranschaulicht, die pharmakokinetische Parameter von BU mit seiner Toxizität und Wirksamkeit korrelieren. Somit kann die BU-Therapie durch die Verwendung einer einmal täglichen IV-Dosis, die auf vorgegebene Niveaus ausgerichtet ist, optimiert werden, um die Toxizität zu begrenzen und die Wirksamkeit zu maximieren.

Um zu sehen, ob die AUC von IV Bu mit Nebenwirkungen korreliert, behandelten Andersson und Kollegen 36 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) entweder mit BuCy in fester oder angepasster Dosis. Die ersten 25 Patienten erhielten alle 6 Stunden eine feste Dosis von Bu 0,8 mg/kg. Bei den folgenden 12 Patienten wurden die Dosen angepasst, um eine AUC von 1250 uM-min (24-Stunden-DIE 5000 uM-min) zu erreichen. Im Steady-State betrug die mediane AUC der Population 1265 uM-min (Bereich 816-1905 uM-min [24-Stunden-DIE 5056 uM-min; 3264-7620 uM-min]). Sie fanden heraus, dass die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von gastrointestinaler Toxizität, Hepatotoxizität, Mukositis und akuter GVHD mit zunehmender AUC zunahm. Die 26 Patienten innerhalb einer AUC von 950–1520 μM-min (24-Stunden-DIE 3800–6080 μM-min) hatten eine verringerte Inzidenz von Todesfällen im Vergleich zu den 10 Patienten außerhalb dieses Bereichs. Es gab keine Fälle von hepatischer Venenverschlusskrankheit oder Krampfanfällen. Dies waren kleine Zahlen, zeigten jedoch einen Trend zum Erreichen einer optimalen systemischen Exposition durch die Verabreichung individualisierter Dosen und einen Vorschlag für ein "therapeutisches Fenster" für Bu in dieser Umgebung. Wie wichtig es ist, auf die BU-Exposition abzielen zu können, wurde in der obigen Diskussion von Berichten veranschaulicht, die pharmakokinetische Parameter von Bu mit seiner Toxizität und Wirksamkeit korrelieren. Somit kann die Bu-Therapie durch Verwendung einer einmal täglichen IV-Dosis, die auf vorgegebene Niveaus ausgerichtet ist, optimiert werden, um die Toxizität zu begrenzen und die Wirksamkeit zu maximieren.

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Anti-CD20-Human-Maus-Antikörper, der für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem, niedriggradigem oder follikulärem, CD20-positivem B-Zell-NHL indiziert ist. Die Anwendung von Rituximab als Monotherapie führt zu signifikantem Ansprechen und Ansprechdauer bei Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL); seine Wirksamkeit verbessert sich noch weiter, wenn es in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl bei indolentem als auch bei aggressivem NHL angewendet wird. Das Ansprechen auf die Behandlung mit Rituximab variiert je nach histologischem NHL-Subtyp. Bei Patienten mit niedriggradigem follikulärem Lymphom liegen die Ansprechraten bei einer Erstlinientherapie bei etwa 70 % bis 75 %. Andererseits wurde bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DBLCL) berichtet, dass Rituximab als Einzelwirkstoff zu Ansprechraten von 30 % bis 40 % führte. Rituximab erhöht die Ansprechraten signifikant, wenn es in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison angewendet wird.

CD20 wird nicht von hämatopoetischen Stammzellen exprimiert, und daher nehmen wir an, dass die Behandlung mit Rituximab sicher ist und die von diesen frühen Vorläufern produzierte Transplantation nicht hemmen würde. Die Behandlung mit Rituximab kann eine minimale Resterkrankung erfolgreich eliminieren, einen Krankheitsrückfall weiter verzögern oder verhindern und möglicherweise die Überlebensdauer bei CD20+-exprimierenden Malignomen verlängern.