Faza II badania pentostatyny i ukierunkowanego busulfanu (Pento & tBU)

Pentostatyna (dezoksykoformycyna) jest analogiem puryny, który jest obecnie wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej nieleczonych wcześniej chemioterapią lub oporną na interferon. Pentostatyna jest idealnym środkiem do kondycjonowania biorców przed allogenicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych (HCT) ze względu na jej znaczący wpływ na limfocyty i względnie zmniejszoną mielosupresję w porównaniu z innymi analogami puryn. Jest silnym inhibitorem enzymu deaminazy adenozyny (ADA), którego aktywność jest na ogół bardziej wyraźna w limfocytach T w porównaniu z ich odpowiednikami B. Wykazano również, że pentostatyna, chociaż jej działanie immunomodulujące jest aktywne u pacjentów z oporną na steroidy ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGVHD).

Schematy oparte na pentostatynie badano jako strategię kondycjonowania dla pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych. Chan i in. ocenili 18 pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS), którzy nie kwalifikowali się do standardowego przeszczepu allogenicznego. W tej serii pacjenci otrzymywali kondycjonowanie za pomocą preparatywnego schematu fotoferezy dnia -7 i -6, pentostatyny 4 mg/m^2 w ciągłym wlewie dnia -5 i -4 oraz naświetlania całego ciała 600 centygrajów (cGy) w 3 frakcjach dziennie -3 i -2, a następnie wlew allogenicznych komórek macierzystych od 6/6 lub 5/6 dopasowanych pod względem HLA dawców spokrewnionych lub 6/6 dopasowanych pod względem HLA dawców niespokrewnionych. Szesnastu z 18 (89%) pacjentów rozwinęło pełny chimeryzm dawcy, bez śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) w dniu +100. Stopień 2 do 4 aGVHD i rozległa przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) rozwinęła się odpowiednio u 19% i 18% pacjentów. Nawrót choroby wystąpił u 2 chorych. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14 miesięcy (zakres od 1 do 35 miesięcy) roczne przeżycie wolne od niepowodzeń i przeżycie całkowite wyniosły odpowiednio 64% i 65%. Odkrycia te wyraźnie sugerują, że schematy oparte na pentostatynie są w stanie osiągnąć pomyślne wszczepienie dawcy i trwałą remisję choroby przy znacznie mniejszej toksyczności przeszczepu i ostrej GVHD stopnia 2 do 4. Pavletic i wsp. wykazali, że pentostatyna wywołuje znaczące efekty zubażania limfy z obiecującym bezpieczeństwem, wspierając jej stosowanie jako schematu kondycjonującego w strategiach niemieloablacyjnych z infuzjami komórek krwiotwórczych już po 7 dniach od rozpoczęcia podawania pentostatyny.

Do niedawna busulfan był dostępny głównie w postaci doustnej. Lek doustny ma zmienną biodostępność, która została powiązana z nieregularnym wchłanianiem w przewodzie pokarmowym od pacjenta do pacjenta. W badaniu I fazy Andersson i wsp. ocenili preparat IV Bu z użyciem dimetyloacetamidu i PEG400 jako rozpuszczalnika. Jest to preparat sprzedawany obecnie w USA (Busulfex ESP Pharma). Piętnastu pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi leczono BU co 6 godzin w sumie 16 dawek, a następnie cyklofosfamidem (CY) 60 mg/kg w 2 dawkach i przeszczepie komórek krwiotwórczych. Pierwsza dawka BU została podana przez IV. Początkowa dawka dożylna wynosiła 0,08 mg/kg, którą następnie zwiększano do 0,2, 0,4 i ostatecznie do 0,8 mg/kg w kohortach po 3 pacjentów. Sześć godzin po rozpoczęciu wlewu IV BU pacjenci zaczęli otrzymywać doustnie 1 mg/kg BU co 6 godzin przez 15 dawek. Uzyskano profile farmakokinetyczne w celu określenia równoważnej ekspozycji IV BU na doustną dawkę BU wynoszącą 1 mg/kg. Zauważono, że profil toksyczności i szybkość wszczepienia były podobne do profilu leku doustnego (tj. nie stwierdzono żadnych dodatkowych toksyczności związanych z rozpuszczalnikami). Dawka dożylna 0,8 mg/kg dała AUC równoważne (ale z mniejszą zmiennością) jak dawka doustna 1 mg/kg ze średnią wartością AUC 1189 mikrometrów (uM)-min (zakres 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM- min [zakres 3856-6188uM-min]). W związku z tym badacze wybrali dawkę 0,8 mg/kg, aby przejść do badań fazy II. Kolejne wieloośrodkowe badanie fazy II z udziałem 61 pacjentów z różnymi nowotworami hematologicznymi z zastosowaniem 0,8 mg/kg co 6 godzin x 16 dawek IV BU i 120 mg/kg CY przed przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych. Wykonano również analizy farmakokinetyczne. Po raz kolejny wykazano, że dane dotyczące toksyczności i wyniku były podobne do opublikowanych dla doustnej BU. Nie było pacjentów z napadami padaczkowymi. Toksyczność płuc wystąpiła u dwóch pacjentów, jednego z rozlanym krwotokiem pęcherzykowym (DAH) i jednego ze śródmiąższowym zapaleniem płuc (IP); ten ostatni pacjent miał historię napromieniania płuc. Nudności i wymioty stopnia 1-2 wystąpiły u 43%, a stopnia 3 u 7%. Zapalenie błony śluzowej było stopnia 2 u 44%, stopnia 3 u 26% i trwało średnio 6 dni. Stwierdzono pięć (8%) przypadków choroby zarostowej żył (VOD), z których dwie (3%) zakończyły się zgonem. Śmiertelność związana z leczeniem po 100 dniach wyniosła 9,8%. AUC wynosiło <1500 uM-min (24h DIE <6000 uM-min) w 55%; U 86% pacjentów AUC utrzymywało się między 800 a 1500 uM-min (24h DIE 3200-6000 uM-min). AUC przy dawce 1 i dawce 9 były podobne, co wskazuje na stałą zależność dawki od dawki. Autorzy doszli do wniosku, że IV BU w tych warunkach było dobrze tolerowane i wykazało doskonałą skuteczność przeciwnowotworową, prawdopodobnie wynikającą z przewidywalnej farmakokinetyki. W oparciu o te i inne badania podawanie dożylne stało się preferowaną drogą podawania BU w warunkach przeszczepu dużych dawek. Fernandeza i in. oceniali zastosowanie Bu IV dożylnie (Busulfex® ESP Pharma) w schemacie dawkowania raz dziennie lub dwa razy dziennie w ramach schematu BUCY (BU: 3,2 mg/kg i CY 120 mg/kg) przed przeszczepem. W obu schematach dawkowania występowała niewielka zmienność poziomów między dawkami, a farmakokinetyka pierwszej dawki pozwalała przewidywać dane dotyczące kolejnych dawek. W grupie dwa razy na dobę, AUC 3390 µM-min (2400-4678 µM-min; 24h DIE 6780 µM-min [4800-9356 µM-min]), aw grupie raz dziennie AUC 5561 µM-min (4412-7368 µM-min). Profile farmakokinetyczne (AUC, CL, Cmax i t1/2) były podobne w zależności od dawki. U dwunastu badanych pacjentów zgłoszono następujące toksyczności 3. stopnia: zapalenie błony śluzowej, jadłowstręt, infekcję, krwawienie z nosa i hiperglikemię. Dwóch pacjentów zmarło: jeden z powodu sepsy spowodowanej przypuszczalną infekcją grzybiczą i jeden nagły zgon sercowy. U jednego pacjenta rozwinęło się łagodne, odwracalne VOD. Codzienne dawkowanie IV Bu skutkuje podobnymi wynikami i profilem toksyczności w porównaniu z dawkowaniem doustnym oraz łatwością dostarczania docelowej ekspozycji BU. Znaczenie możliwości ukierunkowania ekspozycji na BU zostało zilustrowane w powyższym omówieniu raportów korelujących parametry farmakokinetyczne BU z jego toksycznością i skutecznością. Tak więc, stosując dawkę dożylną raz dziennie, ukierunkowaną na wcześniej określone poziomy, terapię BU można zoptymalizować, aby ograniczyć toksyczność i zmaksymalizować skuteczność.

Aby sprawdzić, czy AUC IV Bu było skorelowane z działaniami niepożądanymi, Andersson i współpracownicy leczyli 36 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) ustaloną lub dostosowaną dawką BuCy. Pierwszym 25 pacjentom podawano ustaloną dawkę Bu 0,8 mg/kg co 6 godzin. U kolejnych 12 pacjentów dawki dostosowano tak, aby osiągnąć AUC 1250 uM-min (24h DIE 5000 uM-min). W stanie stacjonarnym mediana wartości AUC w populacji wynosiła 1265 µM-min (zakres 816-1905 µM-min [24h DIE 5056 µM-min; 3264-7620 µM-min]). Odkryli, że prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności żołądkowo-jelitowej, hepatotoksyczności, zapalenia błony śluzowej i ostrej GVHD wzrasta wraz ze wzrostem AUC. U 26 pacjentów w zakresie AUC 950 - 1520 uM-min (24h DIE 3800-6080 uM-min) odnotowano mniejszą częstość zgonów w porównaniu z 10 pacjentami spoza tego zakresu. Nie było przypadków choroby zarostowej żył wątrobowych ani drgawek. Były to niewielkie liczby, ale wskazywały na tendencję do osiągania optymalnej ekspozycji ogólnoustrojowej poprzez dostarczanie zindywidualizowanych dawek i sugestię „okna terapeutycznego” dla Bu w tym ustawieniu. Znaczenie możliwości ukierunkowania ekspozycji na BU zostało zilustrowane w powyższym omówieniu raportów korelujących parametry farmakokinetyczne Bu z jego toksycznością i skutecznością. Tak więc, stosując dawkę dożylną raz dziennie, ukierunkowaną na wcześniej określone poziomy, terapię Bu można zoptymalizować, aby ograniczyć toksyczność i zmaksymalizować skuteczność.

Rytuksymab jest ludzko-mysim chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 wskazanym w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie NHL z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowatego, CD20-dodatniego. Zastosowanie rytuksymabu w monoterapii skutkuje znaczną odpowiedzią i czasem trwania odpowiedzi u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu (NHL); jego skuteczność poprawia się jeszcze bardziej, gdy jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zarówno w łagodnym, jak i agresywnym NHL. Odpowiedzi na leczenie rytuksymabem różnią się w zależności od podtypu histologicznego NHL. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym o niskim stopniu złośliwości odsetek odpowiedzi wynosi około 70% do 75% w przypadku terapii pierwszego rzutu. Z drugiej strony, u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DBLCL), rytuksymab stosowany w monoterapii powodował odsetek odpowiedzi od 30% do 40%. Rytuksymab znacznie zwiększa odsetek odpowiedzi, gdy jest stosowany w połączeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem.

CD20 nie ulega ekspresji w hematopoetycznych komórkach macierzystych, dlatego stawiamy hipotezę, że leczenie rytuksymabem jest bezpieczne i nie hamuje wszczepienia wytwarzanego przez te wczesne komórki progenitorowe. Leczenie rytuksymabem może z powodzeniem wyeliminować minimalną chorobę resztkową, dodatkowo opóźniając lub zapobiegając nawrotom choroby i potencjalnie wydłużając czas przeżycia w nowotworach wykazujących ekspresję CD20+.