Prova di fase II di pentostatina e busulfano mirato (Pento & tBU)

La pentostatina (deossicoformicina) è un analogo della purina attualmente indicato per il trattamento della leucemia a cellule capellute naïve alla chemioterapia o refrattaria all'interferone. La pentostatina rappresenta un agente ideale per il condizionamento dei riceventi prima del trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) a causa del suo effetto significativo sui linfociti e della mielosoppressione relativamente ridotta rispetto ad altri analoghi delle purine. È un potente inibitore dell'enzima adenosina deaminasi (ADA) la cui attività è generalmente più pronunciata nei linfociti T rispetto alle loro controparti B. Inoltre, è stato dimostrato che la pentostatina, sebbene il suo effetto immunomodulatore sia attivo nei pazienti con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGVHD) refrattaria agli steroidi.

I regimi a base di pentostatina sono stati studiati come strategia di condizionamento per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali. Chan et al. valutato 18 pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) non idonei per il trapianto allogenico standard. In quella serie, i pazienti hanno ricevuto il condizionamento con un regime preparatorio di fotoferesi al giorno -7 e -6, pentostatina 4 mg/m^2 per infusione continua al giorno -5 e -4 e irradiazione corporea totale 600 centigray (cGy) in 3 frazioni al giorno -3 e -2, seguiti da infusione di cellule staminali allogeniche da 6/6 o 5/6 donatori correlati HLA-compatibili o 6/6 donatori non correlati HLA-compatibili. Sedici pazienti su 18 (89%) hanno sviluppato chimerismo completo del donatore, senza mortalità correlata al trapianto (TRM) al giorno +100. L'aGVHD di grado da 2 a 4 e la malattia cronica estesa del trapianto contro l'ospite (GVHD) si sono sviluppate rispettivamente nel 19% e nel 18% dei pazienti. La recidiva della malattia si è verificata in 2 pazienti. A un follow-up mediano di 14 mesi (range, 1-35 mesi), la sopravvivenza libera da fallimento e la sopravvivenza globale a 1 anno erano rispettivamente del 64% e del 65%. Questi risultati suggeriscono chiaramente che i regimi a base di pentostatina sono in grado di ottenere un attecchimento del donatore di successo e una remissione duratura della malattia con una tossicità del trapianto significativamente inferiore e GVHD acuta di grado da 2 a 4. Pavletic et al., hanno dimostrato che la pentostatina induce significativi effetti di deplezione linfonodale con una sicurezza promettente, sostenendone l'uso come regime di condizionamento nelle strategie non mieloablative con infusioni di cellule ematopoietiche già 7 giorni dopo l'inizio della pentostatina.

Busulfan era disponibile principalmente come formulazione orale fino a poco tempo fa. Il farmaco orale ha una biodisponibilità variabile che è stata collegata all'assorbimento gastrointestinale irregolare da paziente a paziente. In uno studio di fase I, Andersson et al hanno valutato una formulazione IV Bu utilizzando dimetilacetammide e PEG400 come solvente. Questa è la formulazione attualmente commercializzata negli USA (Busulfex ESP Pharma). Quindici pazienti con neoplasie ematologiche avanzate sono stati trattati con BU ogni 6 ore per un totale di 16 dosi seguite da ciclofosfamide (CY) 60 mg/kg per 2 dosi e trapianto di cellule ematopoietiche. La prima dose di BU somministrata era per via endovenosa. La dose iniziale IV era di 0,08 mg/kg, che è stata poi aumentata a 0,2, 0,4 e infine a 0,8 mg/kg in coorti di 3 pazienti ciascuna. Sei ore dopo l'inizio dell'infusione di BU EV, i pazienti hanno iniziato a ricevere 1mg/kg di BU per via orale ogni 6 ore per 15 dosi. Sono stati ottenuti profili farmacocinetici per determinare un'esposizione equivalente di BU EV alla dose orale di BU di 1 mg/kg. È stato notato che il profilo di tossicità e i tassi di attecchimento erano simili a quelli del farmaco orale (cioè non sono state riscontrate tossicità aggiuntive attribuibili ai solventi). Una dose endovenosa di 0,8 mg/kg ha prodotto un'AUC equivalente (ma con minore variabilità) della dose orale di 1 mg/kg con una AUC media di 1189 micrometri (uM)-min (range 964-1547 uM-min; 24h DIE 4756 uM-min). min [intervallo 3856-6188 uM-min]). Pertanto, i ricercatori hanno scelto 0,8 mg/kg come dose per procedere ai test di fase II. Un successivo studio multicentrico di fase II su 61 pazienti con una varietà di neoplasie ematologiche utilizzando 0,8 mg/kg ogni 6 ore x 16 dosi di BU IV e 120 mg/kg CY prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Sono state effettuate anche analisi farmacocinetiche. Ancora una volta, è stato dimostrato che i dati sulla tossicità e sugli esiti erano simili a quelli pubblicati per la BU orale. Non c'erano pazienti con convulsioni. Le tossicità polmonari si sono verificate in due pazienti, uno con emorragia alveolare diffusa (DAH) e uno con polmonite interstiziale (IP); quest'ultimo paziente aveva una storia di irradiazione polmonare. Nausea ed emesi di grado 1-2 si sono verificati nel 43% e di grado 3 nel 7%. La mucosite era di grado 2 nel 44%, di grado 3 nel 26% ed è durata mediamente 6 giorni. Ci sono stati cinque (8%) casi di malattia veno-occlusiva (VOD), che è stata fatale in due (3%). La mortalità correlata al trattamento a 100 giorni è stata del 9,8%. L'AUC era <1500 uM-min (DIE 24h <6000 uM-min) nel 55%; L'86% dei pazienti ha mantenuto una AUC tra 800 e 1500 uM-min (DIE 24h 3200-6000 uM-min). L'AUC alla dose 1 e alla dose 9 era simile, indicando un comportamento dose-dose coerente. Gli autori hanno concluso che la BU IV in questo contesto è stata ben tollerata e ha dimostrato un'eccellente efficacia antitumorale, probabilmente derivante da una farmacocinetica prevedibile. Sulla base di questi e altri studi, la somministrazione IV è diventata la via preferita per la BU quando somministrata nel contesto del trapianto ad alte dosi. Fernández, et al. valutato l'uso di IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) in un programma di dosaggio una volta al giorno o due volte al giorno quando somministrato come parte del regime BUCY (BU: 3,2 mg/kg e CY 120 mg/kg) prima del trapianto. In entrambi i programmi di dosaggio, c'era poca variabilità nei livelli dose-dose e la farmacocinetica della prima dose poteva prevedere i dati sulle dosi successive. Nel gruppo due volte al giorno, AUC 3390 uM-min (2400-4678 uM-min; 24h DIE 6780 uM-min [4800-9356 uM-min]) e nel gruppo una volta al giorno AUC 5561 uM-min (4412 - 7368 uM-min). I profili farmacocinetici (AUC, CL, Cmax et1/2) erano simili da dose a dose. Nei dodici pazienti studiati sono state riportate le seguenti tossicità di grado 3: mucosite, anoressia, infezione, epistassi e iperglicemia. Due pazienti sono deceduti: uno per sepsi da presunta infezione fungina e uno per morte cardiaca improvvisa. Un paziente ha sviluppato VOD lieve e reversibile. La somministrazione giornaliera di Bu IV porta a risultati e profilo di tossicità simili rispetto alla somministrazione orale e alla facilità nel fornire un'esposizione mirata di BU. L'importanza di essere in grado di mirare all'esposizione all'BU è stata illustrata nella discussione di cui sopra sui rapporti che correlano i parametri farmacocinetici dell'BU con la sua tossicità ed efficacia. Pertanto, utilizzando una dose endovenosa una volta al giorno, mirata a livelli prespecificati, la terapia BU può essere ottimizzata per limitare la tossicità e massimizzare l'efficacia.

Per verificare se l'AUC di Bu IV fosse correlata agli effetti avversi, Andersson e colleghi hanno trattato 36 pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) con BuCy a dose fissa o aggiustata. Ai primi 25 pazienti è stata somministrata una dose fissa di Bu 0,8 mg/kg ogni 6 ore. Nei successivi 12 pazienti, le dosi sono state aggiustate per raggiungere un AUC di 1250 uM-min (24h DIE 5000 uM-min). Allo stato stazionario, l'AUC mediana della popolazione era di 1265 uM-min (intervallo, 816-1905 uM-min [24h DIE 5056 uM-min; 3264-7620 uM-min]). Hanno scoperto che le probabilità di sviluppare tossicità gastrointestinale, epatotossicità, mucosite e GVHD acuta aumentavano tutte con l'aumentare dell'AUC. I 26 pazienti con AUC di 950 - 1520 uM-min (24h DIE 3800-6080 uM-min) hanno avuto una ridotta incidenza di morte rispetto ai 10 pazienti al di fuori di questo intervallo. Non ci sono stati casi di malattia veno-occlusiva epatica o convulsioni. Questi erano numeri piccoli ma indicavano una tendenza verso il raggiungimento di un'esposizione sistemica ottimale somministrando dosi individualizzate e un suggerimento di una "finestra terapeutica" per Bu in questo contesto. L'importanza di essere in grado di mirare all'esposizione al BU è stata illustrata nella discussione di cui sopra sui rapporti che correlano i parametri farmacocinetici del Bu con la sua tossicità ed efficacia. Pertanto, utilizzando una dose endovenosa una volta al giorno, mirata a livelli prespecificati, la terapia Bu può essere ottimizzata per limitare la tossicità e massimizzare l'efficacia.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico di topo umano anti-CD20 indicato per il trattamento del NHL a cellule B recidivato o refrattario, di basso grado o follicolare, CD20-positivo. L'uso di rituximab, in monoterapia, determina risposte significative e durate della risposta nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente (NHL); la sua efficacia migliora ulteriormente se utilizzato in combinazione con la chemioterapia sia per il NHL indolente che per quello aggressivo. Le risposte al trattamento con rituximab variano in base al sottotipo istologico di NHL. Nei pazienti con linfoma follicolare di basso grado, i tassi di risposta sono circa dal 70% al 75% con la terapia di prima linea. D'altra parte, nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule a cellule B (DBLCL), rituximab in monoterapia ha riportato tassi di risposta dal 30% al 40%. Rituximab aumenta significativamente i tassi di risposta quando utilizzato in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

Il CD20 non è espresso dalle cellule staminali ematopoietiche e, pertanto, ipotizziamo che il trattamento con rituximab sia sicuro e non inibisca l'attecchimento prodotto da questi primi progenitori. Il trattamento con rituximab può eliminare con successo la malattia residua minima, ritardando ulteriormente o prevenendo la recidiva della malattia e prolungando potenzialmente la durata della sopravvivenza nei tumori maligni che esprimono CD20+.