펜토스타틴 및 표적 부설판의 II상 시험 (Pento & tBU)

펜토스타틴(데옥시코포르마이신)은 현재 화학 치료 경험이 없거나 인터페론 불응성 모발 세포 백혈병의 치료에 사용되는 퓨린 유사체입니다. 펜토스타틴은 다른 퓨린 유사체에 비해 상대적으로 감소된 골수억제 및 림프구에 대한 상당한 영향으로 인해 동종이계 조혈 세포 이식(HCT) 전에 수용자를 컨디셔닝하기 위한 이상적인 제제를 나타냅니다. 이것은 일반적으로 B 림프구에 비해 T 림프구에서 활성이 더 두드러지는 효소 아데노신 데아미나제(ADA)의 강력한 억제제입니다. 또한, 펜토스타틴은 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(aGVHD) 환자에서 면역조절 효과가 활성인 것으로 나타났습니다.

펜토스타틴 기반 요법은 동종 줄기 세포 이식을 받는 환자를 위한 컨디셔닝 전략으로 연구되었습니다. Chanet al. 표준 동종 이식에 부적격한 18명의 골수이형성 증후군(MDS) 환자를 평가했습니다. 이 시리즈에서 환자들은 -7일과 -6일에 광분리술, -5일과 -4일에 펜토스타틴 4mg/m^2, 3일에 전신 방사선 조사 600센티그레이(cGy)의 예비 요법으로 컨디셔닝을 받았습니다. -3 및 -2, 6/6 또는 5/6 HLA 일치 관련 기증자 또는 6/6 HLA 일치 비관련 기증자로부터 동종이계 줄기 세포 주입. 18명 중 16명(89%)의 환자에서 이식 관련 사망률(TRM)이 +100일 없이 전체 기증자 키메라증이 발생했습니다. 2~4등급 aGVHD 및 광범위한 만성 이식편대숙주병(GVHD)은 각각 환자의 19% 및 18%에서 발생했습니다. 질병 재발은 2명의 환자에서 발생하였다. 중앙값 14개월(범위, 1-35개월)의 추적 조사에서 1년 무실장 생존율과 전체 생존율은 각각 64%와 65%였습니다. 이러한 결과는 펜토스타틴 기반 요법이 성공적인 기증자 생착 및 훨씬 더 적은 이식 독성 및 2~4등급 급성 GVHD로 지속적인 질병 완화를 달성할 수 있음을 분명히 시사합니다. Pavletic 등은 Pentostatin이 유망한 안전성과 함께 상당한 림프 고갈 효과를 유도하여 Pentostatin 개시 후 빠르면 7일 이내에 조혈 세포 주입을 통한 비골수 파괴 전략에서 컨디셔닝 요법으로 사용하는 것을 지원함을 입증했습니다.

Busulfan은 최근까지 주로 경구 제형으로 사용 가능했습니다. 경구용 약물은 환자 간 불규칙한 위장관 흡수와 관련된 다양한 생체이용률을 가지고 있습니다. 1상 시험에서 Andersson 등은 디메틸아세트아미드와 PEG400을 용매로 사용하여 IV Bu 제제를 평가했습니다. 이것은 현재 미국에서 시판되고 있는 제제(Busulfex ESP Pharma)이다. 진행성 혈액암 환자 15명에게 총 16회 용량의 BU를 6시간마다 투여한 후 CY 60mg/kg을 2회 투여하고 조혈 세포 이식을 시행했습니다. 첫 번째 BU 용량은 IV에 의해 제공되었습니다. 시작 IV 투여량은 0.08mg/kg이었고, 이후 각각 3명의 환자 코호트에서 0.2, 0.4, 마지막으로 0.8mg/kg으로 증량했습니다. IV BU 주입 시작 6시간 후, 환자는 15회 용량 동안 6시간마다 경구 BU 1mg/kg을 투여받기 시작했습니다. 1mg/kg의 경구 BU 용량에 대한 IV BU의 등가 노출을 결정하기 위해 약동학 프로파일을 얻었다. 독성 프로파일 및 생착률은 경구용 약물과 유사하다는 점에 주목했습니다(즉, 용매로 인한 추가 독성이 발견되지 않음). 0.8mg/kg의 IV 용량은 평균 AUC가 1189마이크로미터(uM)-분(범위 964-1547uM-분; 24시간 DIE 4756uM-분)인 1mg/kg의 경구 용량과 동등한 AUC(그러나 변동성이 적음)를 제공했습니다. 최소 [범위 3856-6188uM-분]). 따라서 0.8mg/kg이 조사자들에 의해 2상 시험을 진행하기 위한 용량으로 선택되었습니다. 조혈 줄기 세포 이식 전 6시간마다 0.8mg/kg x 16회 용량의 IV BU 및 120mg/kg CY를 사용하여 다양한 혈액 악성 종양이 있는 61명의 환자를 대상으로 한 후속 2상 다기관 임상 시험. 약동학 분석도 수행되었습니다. 다시 한번, 독성 및 결과 데이터가 경구 BU에 대해 발표된 것과 유사한 것으로 나타났습니다. 발작 환자는 없었다. 폐 독성은 미만성 폐포 출혈(DAH) 환자 1명과 간질성 폐렴(IP) 환자 2명에서 발생했습니다. 후자의 환자는 폐 방사선 조사 병력이 있었습니다. 1-2등급 오심 및 구토는 43%, 3등급은 7%에서 발생했습니다. 점막염은 44%에서 2등급, 26%에서 3등급이었으며 중앙값 6일 동안 지속되었습니다. veno-occlusive disease(VOD)는 5건(8%)이었으며 2건(3%)은 치명적이었습니다. 100일째 치료 관련 사망률은 9.8%였습니다. AUC는 55%에서 <1500 uM-min(24h DIE <6000uM-min)이었고; 환자의 86%는 800~1500uM-min(24h DIE 3200-6000uM-min)의 AUC를 유지했습니다. 용량 1 및 용량 9에서의 AUC는 유사하여 일관된 용량 대 용량 거동을 나타냈다. 저자는 이 설정에서 IV BU가 내약성이 우수하고 예상 가능한 약동학으로 인해 우수한 항종양 효능을 입증했다고 결론지었습니다. 이러한 연구 및 기타 연구를 기반으로 IV 투여는 고용량 이식 환경에서 제공될 때 BU에 대한 선호 경로가 되었습니다. Fernandez, et al. 이식 전 BUCY 요법(BU: 3.2mg/kg 및 CY 120mg/kg)의 일부로 제공된 경우 IV Bu(Busulfex® ESP Pharma)의 1일 1회 또는 1일 2회 투여 일정의 사용을 평가했습니다. 두 투여 일정 모두에서 용량 대 용량 수준의 변동성이 거의 없었으며 첫 번째 용량의 약동학은 후속 용량에 대한 데이터를 예측할 수 있었습니다. 1일 2회 그룹에서 AUC 3390uM-min(2400-4678uM-min; 24h DIE 6780uM-min [4800-9356uM-min]), 1일 1회 그룹에서 AUC 5561uM-min(4412 - 7368uM-min). 약동학 프로필(AUC, CL, Cmax 및 t 1/2)은 용량별로 유사했습니다. 연구된 12명의 환자에서 다음과 같은 3등급 독성이 보고되었습니다: 점막염, 식욕 부진, 감염, 비출혈 및 고혈당증. 두 명의 환자가 사망했습니다. 한 명은 진균 감염으로 추정되는 패혈증으로, 한 명은 심장 돌연사했습니다. 한 환자는 경증의 가역적 VOD가 발생했습니다. IV Bu의 일일 투여는 경구 투여와 비교하여 유사한 결과 및 독성 프로필을 가져오고 BU의 표적 노출을 쉽게 전달할 수 있습니다. BU 노출을 목표로 할 수 있는 것의 중요성은 BU 약동학 매개변수를 독성 및 효능과 연관시키는 보고서에 대한 위의 논의에서 설명되었습니다. 따라서 미리 지정된 수준을 목표로 하는 1일 1회 IV 용량을 활용함으로써 BU 요법을 최적화하여 독성을 제한하고 효능을 극대화할 수 있습니다.

IV Bu의 AUC가 부작용과 상관관계가 있는지 확인하기 위해 Andersson과 동료들은 36명의 만성 골수성 백혈병(CML) 환자를 고정 또는 조정된 용량의 BuCy로 치료했습니다. 처음 25명의 환자에게 Bu 0.8mg/kg의 고정 용량을 6시간마다 투여했습니다. 후속 12명의 환자에서 AUC가 1250uM-min(24h DIE 5000uM-min)이 되도록 용량을 조정했습니다. 정상 상태에서 집단 중앙값 AUC는 1265uM-min(범위, 816-1905uM-min [24h DIE 5056uM-min; 3264-7620uM-min])이었습니다. 그들은 AUC가 증가함에 따라 위장 독성, 간독성, 점막염 및 급성 GVHD가 발생할 확률이 모두 증가한다는 것을 발견했습니다. 950 - 1520uM-min(24h DIE 3800-6080uM-min)의 AUC 내에 있는 26명의 환자는 이 범위 밖의 10명의 환자에 비해 사망 발생률이 감소했습니다. 간정맥 폐쇄성 질환이나 발작의 경우는 없었다. 이들은 적은 수였지만 개별화된 용량을 전달함으로써 최적의 전신 노출을 달성하는 경향과 이 설정에서 Bu에 대한 "치료 창"의 제안을 나타냈습니다. BU 노출을 목표로 할 수 있는 것의 중요성은 Bu 약동학 매개변수를 독성 및 효능과 연관시키는 보고서에 대한 위의 논의에서 설명되었습니다. 따라서 미리 지정된 수준을 목표로 하는 1일 1회 IV 용량을 활용함으로써 Bu 요법을 최적화하여 독성을 제한하고 효능을 극대화할 수 있습니다.

Rituximab은 재발성 또는 불응성, 저등급 또는 여포성, CD20 양성, B 세포 NHL의 치료에 사용되는 항-CD20 인간-마우스 키메라 단클론 항체입니다. 단일 요법으로 리툭시맵을 사용하면 나태한 비호지킨 림프종(NHL) 환자에서 상당한 반응과 반응 기간이 나타납니다. 나태하고 공격적인 NHL 모두에 대해 화학 요법과 함께 사용하면 그 효능이 더욱 향상됩니다. Rituximab 치료에 대한 반응은 NHL의 조직학적 하위 유형에 따라 다릅니다. 저등급 여포성 림프종 환자의 반응률은 1차 요법에서 약 70~75%입니다. 반면 미만성 B세포 대세포 림프종(DBLCL) 환자의 경우 리툭시맙 단일제제의 반응률이 30~40%로 보고된 바 있다. Rituximab은 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine 및 prednisone과 함께 사용할 때 반응률을 크게 증가시킵니다.

CD20은 조혈 줄기 세포에 의해 발현되지 않으므로 우리는 리툭시맙으로의 치료가 안전하고 이러한 초기 전구체에 의해 생성된 생착을 억제하지 않을 것이라는 가설을 세웁니다. 리툭시맙을 사용한 치료는 최소 잔여 질병을 성공적으로 제거하여 질병 재발을 추가로 지연 또는 예방하고 잠재적으로 CD20+ 발현 악성 종양의 생존 기간을 연장할 수 있습니다.