Fase II-forsøg med Pentostatin og målrettet Busulfan (Pento & tBU)

Pentostatin (deoxycoformycin) er en purinanalog, der i øjeblikket er indiceret til behandling af kemo-naiv eller interferon-refraktær hårcelleleukæmi. Pentostatin repræsenterer et ideelt middel til at konditionere modtagere før allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) på grund af dets betydelige effekt på lymfocytter og relativt reduceret myelosuppression sammenlignet med andre purinanaloger. Det er en potent hæmmer af enzymet adenosindeaminase (ADA), hvis aktivitet generelt er mere udtalt i T-lymfocytter sammenlignet med deres B-modstykker. Pentostatin er også blevet vist, selvom dets immunmodulerende virkning er aktiv hos patienter med steroid-refraktær akut graft versus host-sygdom (aGVHD).

Pentostatin-baserede regimer er blevet undersøgt som en konditioneringsstrategi for patienter, der gennemgår allogen stamcelletransplantation. Chan et al. evaluerede 18 myelodysplastisk syndrom (MDS) patienter, der ikke var kvalificerede til standard allogen transplantation. I den serie modtog patienterne konditionering med et forberedende regime med fotoferese dag -7 og -6, pentostatin 4 mg/m^2 ved kontinuerlig infusion dag -5 og -4 og total kropsbestråling 600 centigray (cGy) i 3 fraktioner af dag -3 og -2, efterfulgt af allogen stamcelleinfusion fra 6/6 eller 5/6 HLA-matchede relaterede donorer eller 6/6 HLA-matchede ikke-relaterede donorer. Seksten ud af 18 (89 %) patienter udviklede fuld donorkimerisme uden dag +100 transplantationsrelateret dødelighed (TRM). Grad 2 til 4 aGVHD og omfattende kronisk graft versus host sygdom (GVHD) udviklede sig hos henholdsvis 19 % og 18 % af patienterne. Sygdomstilbagefald forekom hos 2 patienter. Ved en median opfølgning på 14 måneder (interval, 1-35 måneder) var den 1-års fejlfrie og samlede overlevelse henholdsvis 64 % og 65 %. Disse resultater tyder klart på, at Pentostatin-baserede regimer er i stand til at opnå en vellykket donorengraftment og varig sygdomsremission med signifikant mindre transplantattoksicitet og grad 2 til 4 akut GVHD. Pavletic et al., demonstrerede, at Pentostatin inducerer signifikante lymfo-depleterende virkninger med en lovende sikkerhed, hvilket understøtter dets anvendelse som et konditioneringsregime i ikke-myeloablative strategier med hæmatopoietiske celleinfusioner så tidligt som 7 dage efter påbegyndelse af Pentostatin.

Busulfan var primært tilgængelig som en oral formulering indtil for nylig. Det orale lægemiddel har variabel biotilgængelighed, der er blevet forbundet med uregelmæssig gastrointestinal absorption fra patient til patient. I et fase I-forsøg vurderede Andersson et al. en IV Bu-formulering under anvendelse af dimethylacetamid og PEG400 som opløsningsmiddel. Dette er den formulering, der i øjeblikket markedsføres i USA (Busulfex ESP Pharma). Femten patienter med fremskredne hæmatologiske maligniteter blev behandlet med BU hver 6. time i i alt 16 doser efterfulgt af cyclophosphamid (CY) 60 mg/kg i 2 doser og hæmatopoietisk celletransplantation. Den første BU-dosis, der blev givet, var IV. Startdosis IV var 0,08 mg/kg, som derefter blev eskaleret til 0,2, 0,4 og til sidst til 0,8 mg/kg i kohorter på hver 3 patienter. Seks timer efter starten af ​​IV BU-infusionen begyndte patienterne at modtage oral BU 1 mg/kg hver 6. time for 15 doser. Farmakokinetiske profiler blev opnået for at bestemme en ækvivalent eksponering af IV BU til den orale BU-dosis på 1 mg/kg. Det blev bemærket, at toksicitetsprofilen og engraftment-hastigheden svarede til den for det orale lægemiddel (dvs. der blev ikke fundet yderligere toksiciteter, der kunne tilskrives opløsningsmidlerne). En IV-dosis på 0,8 mg/kg gav en ækvivalent AUC (men med mindre variabilitet) som den orale dosis på 1 mg/kg med en gennemsnitlig AUC på 1189 mikrometer (uM)-min (interval 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM- min [interval 3856-6188 uM-min]). Således blev 0,8 mg/kg valgt af efterforskerne som dosis for at fortsætte til fase II-testning. Et efterfølgende fase II multicenterforsøg med 61 patienter med en række hæmatologiske maligniteter, hvor der blev anvendt 0,8 mg/kg hver 6. time x 16 doser IV BU og 120 mg/kg CY før hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Farmakokinetiske analyser blev også udført. Endnu en gang blev det vist, at toksicitets- og resultatdataene svarede til dem, der blev offentliggjort for den orale BU. Der var ingen patienter med anfald. Lungetoksicitet forekom hos to patienter, en med diffus alveolær blødning (DAH) og en med interstitiel pneumonitis (IP); sidstnævnte patient havde en historie med lungebestråling. Grad 1-2 kvalme og opkastning forekom hos 43 % og grad 3 hos 7 %. Mucositis var grad 2 hos 44 %, grad 3 hos 26 % og varede en median på 6 dage. Der var fem (8%) tilfælde af veno-okklusiv sygdom (VOD), som var dødelig hos to (3%). Behandlingsrelateret dødelighed efter 100 dage var 9,8 %. AUC var <1500 uM-min (24 h DIE <6000 uM-min) i 55 %; 86 % af patienterne opretholdt en AUC mellem 800 og 1500 uM-min (24 timer DIE 3200-6000 uM-min). AUC ved dosis 1 og dosis 9 var ens, hvilket indikerer en konsistent dosis-til-dosis adfærd. Forfatterne konkluderede, at IV BU i denne indstilling var veltolereret og viste fremragende antitumoreffektivitet, sandsynligvis et resultat af forudsigelig farmakokinetik. Baseret på disse og andre undersøgelser er IV-administration blevet den foretrukne vej for BU, når det gives i højdosis-transplantation. Fernandez et al. evaluerede brugen af ​​IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) i enten et doseringsskema én gang dagligt eller to gange dagligt, når det blev givet som en del af BUCY-regimet (BU: 3,2 mg/kg og CY 120 mg/kg) før transplantation. I begge doseringsskemaer var der ringe variation i dosis-til-dosis-niveauerne, og farmakokinetikken af ​​den første dosis kunne forudsige data for efterfølgende doser. I gruppen to gange dagligt, AUC 3390uM-min (2400- 4678uM-min; 24h DIE 6780uM-min [4800-9356uM-min]) og gruppen én gang dagligt AUC 5561uM-min (4412 - 7368uM-min). De farmakokinetiske profiler (AUC, CL, Cmax og t 1/2) var ens fra dosis til dosis. Hos de tolv undersøgte patienter blev følgende grad 3 toksiciteter rapporteret: mucositis, anoreksi, infektion, epistaxis og hyperglykæmi. To patienter døde: en af ​​sepsis fra formodet svampeinfektion og en pludselig hjertedød. En patient udviklede mild, reversibel VOD. Daglig dosering af IV Bu resulterer i lignende resultater og toksicitetsprofil sammenlignet med oral dosering og let at levere en målrettet eksponering af BU. Vigtigheden af ​​at kunne målrette BU-eksponering er blevet illustreret i ovenstående diskussion af rapporter, der korrelerer BU-farmakokinetiske parametre med dets toksicitet og effektivitet. Ved at anvende en intravenøs dosis én gang dagligt målrettet til forudbestemte niveauer kan BU-terapi optimeres for at begrænse toksicitet og maksimere effektiviteten.

For at se, om AUC af IV Bu var korreleret til bivirkninger, behandlede Andersson og kolleger 36 patienter med kronisk myelogen leukæmi (CML) med enten fast eller justeret dosis BuCy. De første 25 patienter fik en fast dosis på Bu 0,8 mg/kg hver 6. time. Hos de efterfølgende 12 patienter blev doser justeret for at opnå en AUC på 1250 uM-min (24 timer DIE 5000 uM-min). Ved steady state var populationens median AUC 1265 uM-min (interval, 816-1905 uM-min [24h DIE 5056uM-min; 3264-7620uM-min]). De fandt, at sandsynligheden for at udvikle gastrointestinal toksicitet, hepatotoksicitet, mucositis og akut GVHD alle steg med stigende AUC. De 26 patienter inden for AUC på 950 - 1520 uM-min (24 timer DIE 3800-6080 uM-min) havde en reduceret incidens af død sammenlignet med de 10 patienter uden for dette område. Der var ingen tilfælde af venookklusiv leversygdom eller kramper. Disse var små tal, men indikerede en tendens til at opnå en optimal systemisk eksponering ved at levere individualiserede doser og et forslag om et "terapeutisk vindue" for Bu i denne indstilling. Vigtigheden af ​​at kunne målrette BU-eksponering er blevet illustreret i ovenstående diskussion af rapporter, der korrelerer Bu farmakokinetiske parametre med dets toksicitet og effektivitet. Ved at bruge en intravenøs dosis én gang dagligt målrettet til forudbestemte niveauer kan Bu-terapi optimeres for at begrænse toksicitet og maksimere effektiviteten.

Rituximab er et anti-CD20 human-mus kimært monoklonalt antistof indiceret til behandling af recidiverende eller refraktær, lavgradig eller follikulær, CD20-positiv, B-celle NHL. Brugen af ​​rituximab som monoterapi resulterer i signifikante responser og varigheder af respons hos patienter med indolent non-Hodgkins lymfom (NHL); dets effektivitet forbedres endnu mere, når det bruges i kombination med kemoterapi til både indolente og aggressive NHL. Respons på rituximab-behandling varierer afhængigt af den histologiske undertype af NHL. Hos patienter med follikulært lymfom af lav grad er responsraterne ca. 70 % til 75 % ved førstelinjebehandling. På den anden side er der rapporteret om patienter med diffust B-cellet storcellet lymfom (DBLCL), enkeltstof rituximab i responsrater på 30 % til 40 %. Rituximab øger responsraterne signifikant, når det bruges i kombination med cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison.

CD20 udtrykkes ikke af hæmatopoietiske stamceller, og derfor antager vi, at behandling med rituximab er sikker og ikke vil hæmme engraftment produceret af disse tidlige stamceller. Behandling med rituximab kan med held eliminere minimal resterende sygdom, yderligere forsinke eller forhindre tilbagefald af sygdom og potentielt forlænge varigheden af ​​overlevelse i CD20+-udtrykkende maligniteter.